3,4-dihydro-2h-benzopyran derivatives and their medicinal use

专利摘要:

公开号:WO1987005020A1
申请号:PCT/JP1987/000106
申请日:1987-02-18
公开日:1987-08-27
发明作者:Katsushi Eziri；Koichi Kanehira；Manzo Shiono；Yoshiji Fujita；Jhoji Yamahara；Yutaka Maruyama；Michio Terasawa；Hiroshi Ochi；Tetsuya Tahara
申请人:Kuraray Co., Ltd.；Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.；
IPC主号:C07D231-00

专利说明:
[0001] 明 細 書
[0002] 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 H —ベンゾピラ ン誘導体及びその医薬 用途
[0003] 技術分野
[0004] 本発明は医薬と して有用なク ロマ ン骨格を有する新規な化合 ' 物及びその医薬用途に関する。
[0005] 背景技術
[0006] 従来、 ク ロマ ン骨格を有する化合物の中にはい く つかの薬理 作用を有する化合物がある こ とが見出されている。 例えば、 2 , 2 , 5 , 7 , 8 —ペンタメ チル _ 6 — （ 2 —グァニジノ エ ト キ シ） ク ロマ ンは血圧降下作用を有しており C Ces k . Farm . , 第 2 9巻、 第 5号、 第 1 2 5頁 （ 1 9 8 0年） 参照〕 、 また 2 - ( , N — ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル 2 — ( 2 , 2 , 5 , 7 , 8 一 ペンタ メ チル一 6 — ク ロマニルォキ シ） イ ソブチレー ト、 2 ― ( 2， 2 , 5 , 7 , 8 — ペ ンタ メ チル— 6 — ク α マ二ルォキ シ） イ ソブチルニコチネー トなどはコ レステロ一ル低下作用を 有している （特開昭 5 5 一 9 4 3 8 2号公報参照） 。 さ らにク ロマ ン骨格を有するビタ ミ ン Εは生体内における種々の生理作 用に関与している こ とが知られている。
[0007] 近年、 ァラキ ド ン酸から 5 — リ ポキ シゲナ一ゼの作用により ロ イ コ ト リ ェ ン類が生成し、 これらのロイ コ ト リ ェ ン類がァ レ ルギ—発症因子となる こ とが解明されて以来、 5 - リ ボキシゲ ナ一ゼ作用阻害剤についての研究が活発化してきた。 3 -ア ミ ノ ー 1 一 （ 3 — ト リ フノレオ ロ メ チルフエニル） ピラゾール （ Β W 7 5 δ C ) などのピラ ゾール誘導体にリ ポキシゲナーゼ作用 阻害活性のある ことが報告されたが 〔Biochetn. Pharmacol. , 第 2 8卷、 第 1 9 5 9 頁 （ 1 9 7 9年） 参照〕 、 これらのビラ ゾール誘導体の酵素選択性は低い。 一方、 （ 1 2 - ヒ ドロキ シ - 5 , 9 — ドデカ ジイ ン一 1 一ィ ル） ト リ メ チルベンゾキノ ン
[0008] ( A A - 8 6 1 ) は 5 —リ ポキシゲナーゼの作用を選択的に阻 害し、 ロ イ コ ト リ エ ンの生成を抑制するこ とが報告されており
[0009] CBioc im. Biophys. Acta, 第 7 1 3巻、 第 4 7 0頁 （1982年） 参照〕 、 臓器梗塞などの炎症反応の治療薬剤と して有望視され ている。
[0010] 前述のよう にァ レルギ―性の疾患であるァレルギ一性喘息、 ァ レルギ一性鼻炎の発症にはァラキ ドン酸から 5 — リ ポキシゲ ナーゼの作用によ って生成する ロ イ コ ト リ ェ ン C ₄ ( L T C ₄)、 ロイ コ ト リ エ ン D ₄ ( L T D )などのロイ コ ト リ エ ン類が重要 な因子と して関与している こ とから、 5 - リ ポキシゲナ一ゼを 失活させ、 その作用を阻害する活性を有する薬剤の出現が強く 望まれているのが現抆である。
[0011] しかして、 本発明の目的は、 優れた 5 一 ボキシゲナーゼ作 用阻害活性を有し、 かつ安全性の高いク ロマ ン骨格を有する新 規な化合物を提洪するにあり、 また 5 - リ ポキシゲナーゼ作用 阻害活性に加えて抗ァ レ . ^!レギ一作用、 抗ヒ スタ ミ ン作用、 脂質 過該化防止作用、 血小板凝集抑制作用などの薬理作用をも有す る新規な化合物を提供するにある。
[0012] 本発明の他の目的は当該新規な化合物を含む医薬組成物及び 当該新規な化合物を投与する こ とによる各種疾患の治療方法を 提供するにある。 発明の開示
[0013] 本発明によれば、 上記の目的は、 ①一般式
[0014]
[0015] (式中、 nは 1、 2又は 3の整数を表わし、 Rは R² ゝ - Ν 、 N 、 " 、 及び から成る群から選ばれる舍窒素複素環基を表わし、 こ こで R ¹ 及び R ² はそれぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいァ ルキル基、 ァ ラルキル基、 ァ リ ールアルケニル基、 ァ リ ール基 若しく はァ シル基を表わし、 R ³ は水素原子又はアルキル基を 表わす）
[0016] で示される 3 , 4 — ジヒ ドロ— 2 H —ベ ンゾピラ ン誘導体及び その薬理学的に許容される塩 〔以下、 これらの化合物を 3 , 4 ー ジヒ ドロー 2 H —べンゾピラ ン誘導体類 （ I ) と総称するこ ともある〕 、 ②治療上有効な量の 3 , 4 — ジ ヒ ドロ— 2 H—べ ンゾビラ ン誘導体類 （ I ) の少なく とも一種と医薬上許容され る添加剤とからなる医薬組成物及び③治療上有効な量の 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ— 2 H — ベンゾピラ ン誘導体類 （ I ) の少な く とも 一種を投与することよりなる 5 — リ ボキシゲナーゼ作用、 ァ レ ルギ一作用、 ヒスタ ミ ン作用、 脂質過酸化作用及び血小板凝集 作用のうちの少なく とも一種に起因する疾病を治療する方法を 提供することによって達成される。
[0017] 上記一般式 （ I ) において Rが表わす舍窒素複素環基を次に 詳しく説明する。 舍窒素複素璟基は前記のとおり、 ー< 、 から成る群から選ばれる。 ここで、 R ¹ 及び R ² はそれぞれ水 素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基、 ァラルキル 基、 ァリ一ルアルケニル基、 ァリ ―ル基若しく はァシル基を表 わす。 ァルキル基はその炭素数が 1〜 1 8、 好ましく は 1〜 6 であり、 直鎖状、 分岐状のいずれでもよ く、 例えばメチル、 ェ チノレ、 フ'口 ビル、 イ ソフ '口 ピル、 ブチ'ル、 ィ ソ ブチル、 t -ブ チノレ、 ぺン_チノレ、 ィ ソ-ぺンチノレ、 t —ぺ-ンチ レ、 へ-キ シゾレ、 へ プチル、 ォ ク チル、 ノ ニル、 デシゾレ、 ゥ ンデシル、 ドデシル、 テ トラデシル、 へキサデシル、 ォクタデシルなどであり、 これ らのアルキル基が有する置換基の代表例としてはヒ ドロキシル 基などが挙げられる。 ァ ラルキル基のァ リ ール部分は単環状、 縮合環状 （例、 フヱニル基、 ナフチル基等） のいずれでもよ く またアルキル部分はその炭素数が 1〜 6、 特に 1又は 2である ことが好ましく 、 かかるァラルキル基の代表例としてはべンジ ル基、 フヱネチル基、 ナフチルメ チル基などが挙げられ、 また 置換基を有していてもよいァラルキル基のなかで特に置換基を 有していてもよいベンジル基は次式で示される 2 つのタイ プに 分けられる。
[0018] ァ リ ールアルケニル基のァ リ ール部分は単環状、 縮合環状 （例、 フエニル基、 ナフチル基等） のいずれでもよ く 、 またアルケニ ル部分はその炭素数が 1 〜 6 、 特に 3 である こ とが好ま しい。 ァ リ ールアルケニル基の代表例と してはシ ンナ ミル基などが挙 げられる。 ァ リ ー ル基は単環状、 縮合環状のいずれでもよ く 、 その代表例と してはフヱニル基、 ナフチル基などが挙げられ、 また置渙基を有していてもよいァ リ ール基のなかで特に置換基 を有していてもよいフヱニル基は次式で示される。
[0019] さ らにァ シル基の代表例と してはベンゾィ ル基、 フヱニルァ セ チル基、 シ ンナモ イ ル基、 ナフ ト イ ル基などの芳香族ァ シル基 ； ピ リ ジ ンカルボニル基、 フ ラ ンカ ルボニル基、 チオ フ ヱ ンカル ボニル基などの複素璟ァシル基などが挙げられ、 また置換基を 有していてもよいァ シル基のなかで特に置換基を有していても よいベ ンゾィ ル基は次式で示される。
[0020] Q ^{1 4} Q ¹ 上記式中、 Q ¹ 、 Q ^z、 Q ³、 Q ⁴及び Q ⁵はそれぞれ水素原子 ； フ ッ素、 塩素、 臭素などのハロゲン原子 ； メ チル、 ェチル、 プ 口ピノレ、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソブチノレ、 t ーブチル、 ぺ ンチノレ、 イ ソペンチノレ、 t 一ペンチノレ、 へキシノレ、 -へ フ 'チノレ、 - ォクチル、 ノ ニル、 デシル、 ゥ ンデシ /'レ、 ドデシル、 テ ト ラデ シル、 へキサデシル、 ォクタデシルなどのアルキル基 （特に、 炭素数 1 〜 ； L 8 、 就中炭素数 1 〜 6 ) ； ト リ フルォロメ チル基 ； メ トキシ、 エ トキ ゾ、 プ口ポキシ、 ィ ソプ口ポキシ、 ブ トキ シ、 t —ブ トキシなどの低級アルコキシル基 （特に、 炭素数 1 〜 6 、 就中炭素数 1 〜 4 ) ； ァ ミ ノ 、 メ チルァ ミ ノ 、 ジメ チルァ ミ ノ 、 ジェチルァ ミ ノ などの低級アルキル基 （特に、 炭素数 1 〜 6 ) で置換されていてもよぃァ ミ ノ 基 ； ニ ト ロ基 ； シァノ基 ； 及び フヱノ キシ基からなる群から選ばれる基を表わす。
[0021] Q ⁶ は水素原子 ； フ ッ素、 塩素、.臭素などのハ πゲン原子 ； 又はメ トキ シ、 エ トキシ、 プロポキ シ、 イ ソプロボキ シ、 ブ ト キシ、 t -ブ トキ シなどの低級ァルコキ シル基 （特 、 炭素数 1 〜 6 、 就中炭素数 1 〜 4 ) を表わす。 A ピリ ジル甚又 S 換基を有していてもよいフエ二ル基を表わし、 こ こで置換基と しては と同一又は異なるハコゲン原子又は低級ァルコキシ ル基を表わす。 Q ¹、 Q ^B、 Q ⁹ . Q '。及び Q ¹ 'はそれぞれ水素原 子 ； フ ッ素、 塩素、 臭素などのハロゲン原子 ； メ チル、 ェチル、 フ。口 ピル、 ィ ソプ口 ピル、 ブチル、 ィ ソブチル、 t ―ブチル、 ぺ.ンチノレ、 イ ソペンチゾレ、 t —ペンチゾレ、 へキシノレ、 ·へフ'チメレ、 ォクチル、 ノ ニル、 デシル、 ゥ ンデシル、 ドデシル、 テ ト ラデ シル、 へキサデシル、 ォクタデシルなどのアルキル基 (特に、 炭素数 1 〜 1 8 、 就中炭素数 1 〜 6 ) ； ト リ フルォ ロ メ チル基 ； メ ト キ シ、 エ ト キ シ、 プロボキ シ、 イ ソ プロボキ シ、 ブ ト キ シ、 t 一ブ トキシなどの低級アルコキシル基 （特に、 炭素数 1 〜 6 、 就中炭素数 1 〜 4 ) ； ァ ミ ノ 、 メ チルァ ミ ノ 、 ジメ チルァ ミ ノ 、 ジェチルァ ミ ノ などの低級アルキル基 （特に、 炭素数 1 〜 6 ) で置換されていてもよぃァ ミ ノ 基 ； ニ ト ロ基 ； シァノ基 ； 及び フ エノ キ シ基からなる群から選ばれる基を表わす。 Q ^{1 Z}、 Q ^{1 3} 、
[0022] Q ^{1 4} . Q ^{1 5}及び Q ^{1 6}はそれぞれ水素原子 ； フ ッ素、 塩素、 臭素 などのハ πゲン原子 ； メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピ ル、 プチル、 ィ ソブチル、 t - フ"チル、 ペ ンチノレ 、 イ ソ ペンチ レ 、 t 一ぺ ンチル、 へキ シル、 へプチノレ 、 ォ ク チノレ 、 ノ ニノレ 、 デシノレ、 ゥ ンデシノレ 、 ドデ シノレ 、 テ ト ラデ シノレ 、 へキサデシノレ、 ォク タデシルなどのアルキル基 （特に、 炭素数 1 〜 1 8 、 就中 炭素数 1 〜 6 ) ； ト リ フルォ ロ メ チル基 ； メ トキシ、 エ トキ シ、 プ口ポキ シ、 ィ ソ プロ ボキ シ、 ブ ト キ シ、 t ーブ ト キ シなどの 低級アルコ キ シル基 （特に、 炭素数 1 〜 6 ) ； ァ ミ ノ 、 メ チル ァ ミ ノ ·、 シ'メ チルァ ミ ノ 、 ジェチルァ ミ ノ などの低級ァルキル 基 （特に、 炭素数 1 〜 6 ) で置換されていてもよいア ミ ノ基 ； 二 ト ロ基 ； シァノ 基 ； 及びフ ヱノ キ シ基からなる群から選ばれ る基を表わす。 R ³ は水素原子 ； 又はメ チル、 ェチル、 プロ ピ レ 、 フ"チノレ 、 ペ ンチノレ 、 へキ シノレ、 へフ。チゾレ 、 ォ ク チノレ 、 ノ ニ ル、 デシル、 ゥ ンデシル、 ドデシル、 ヘプタデシルなどのァル キル基 （特に、 炭素数 1 〜 1 ？ 、 就中炭素数 1 〜 1 1 ) を表わ す。
[0023] 一般式 （ I ) で示される 3 , 4 — ジヒ ドロ — 2 H —ベンゾピ ラン誘導体の代表例として次の化合物を挙げるこ とができ る。
[0024] (1) 3 , 4 — ジヒ ドロ 一 6 — ヒ ドロキ シ一 2 — 〔 2 - （ i ー ピ ロ リ ジニル） ェチル〕 — 2 , 5 , ？ , 8 —テ ト ラメ チル— 2 H 一ベンゾピラ ン
[0025] (2) 3 , 4 — ジヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロ キ シ— 2 — ( 2 —モルホ リ ノ エチル） 一 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チル一 2 H —ベンゾピ ラ ン
[0026] (3) 3 , 4 ー ジヒ ド ロ 一 6 — ヒ ド ロキ シ — 2 — ( 2 — チオモル ホ リ ノ エチル） — 2 , 5 , Ί , 8 —テ ト ラ メ チル— 2 H -べン ゾピラ ン
[0027] (4) 3 , 4 — ジヒ ド ロ — 6 - ヒ ド ロキ シー 2 — ( 3 - チオモル ホ リ ノ プロ ピル） 一 2 > 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チル一 2 H -- ベ し
[0028] ンゾピラ ン 7 2
[0029] (δ) 3 , 4 — ジヒ ドロ ー 6 - レ■ σキ シ ゥ 一 2 - 8 ( 卜 ベ 一 - - ί ンジルピペ リ ジノ ） ェチル： ― フ- - メ テチ一 ノレ — 2 Η —ベンゾピラ ン ト (
[0030] (6) 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 6 — ヒ ド α キ ン ： 3 - ( ί ベ ンジルピぺ リ ジノ ） プロ ピル ー 、 δ 8 — テ ト ラ メ チ ルー 2 Η — べンゾピラ ン
[0031] (7) 3 , 4 - ジ ヒ ドロ — 6 — ヒ ドロキ シ -っ 一一 〔 2 -- ( 4 -メ チルピペ リ ジノ ） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 テ 卜 ラ メ チ レー 2 Η —べンゾピラ ン
[0032] (8) 3 , 4 — ジヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シ 一 2
[0033] 4 — メ チルビペラ ジニル） 〕 ェチル〕 一 2 , 0
[0034] ラメ チルー 2 Η — べンゾピラ ン
[0035] N L (9) 3 , 4 - ジ ヒ ド 口 一 6 — ヒ ドロキ シー 2 — 〔 2 — 〔 1 一
[0036] C 4 - ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） ピぺラ ジュル〕 〕 ェチル〕 ―
[0037] 2 , 5 , 7 , 8 -テ ト ラメ チルー 2 Η—べンゾピラ ン
[0038] (10) 3 , 4 — ジヒ ド口 一 6 — ヒ ドロキ シ ー 2 — 〔 2 — 〔 1 一
[0039] ( 一 べンジルビペラ ジニル） 〕 ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 —
[0040] テ ト ラ メ チルー 2 Η—ベ ンゾピラ ン
[0041] (11) 3 , 4 — ジヒ ド ロ ー 6 — ヒ ドロ キ シ一 2 _ 〔 3 — 〔 1 —
[0042] ( 4 ；;ンジルビペラ ジニル） 〕 プロ ピル〕 — 2 , 5 , 7 , 8
[0043] — テ ト ラ メ チル一 2 Η一ベンゾピ,ラ ン
[0044] (12) 3 , 4 — ジ ヒ ド π - 2 - 〔 2 — 〔 1 一 C 4 - (ジフ ヱ 二 ノレメ チ レ） ピぺラ ジュル:' 〕 ェチル〕 一 6 — ヒ ドロキ シー 2 ,
[0045] 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チルー 2 Η— ベンゾピラ ン
[0046] (13) 3 , 4 - ジ ヒ -ド ロ ー 2 — 〔 3 — 〔 1 — 〔 4 — (ジフ エ 二 ノレメ チノレ） ピペラ ジ二ル〕 〕 プロ ピル〕 一 6 — ヒ ド ロキ シー 2
[0047] 0 , ί , 8 — ： r ト フ メ チルー 2 Η— ベンゾピ ラ ン
[0048] (14) 2 -- 〔 2 - 1 - 〔 4 — C a - ( 4 一 ク ロ 口 フ エ 二 レ） ベ ンジノレ〕 ピペラ ジニル〕 〕 ェチル〕 一 3 , 4 — ジヒ ドロ ー 6
[0049] — ヒ ドロ キ シ ー 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラメ チル一 2 H—ベンゾ ピラ ン
[0050] (15) 2 - 〔 3 - 1 - 〔 4 — 〔 一 （ 4 — ク 口 口 フ エニル） ベ ン ジル'〕 ピペラ ジニル〕 〕 プロ ピノレ〕 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一
[0051] 6 -- ヒ ドロ キ シ _ 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チルー 2 H— ベン ゾピラ ン
[0052] (16) 3 , 4 — ジヒ ド ロ ー 6 — ヒ ド ロ キ シ — 2 — 〔 2 — 〔 1 —
[0053] 〔 4 一 〔 一 （ 4 —メ ト キ シフ エ ニル） ベ ンジル〕 ピぺラ ジュ
[0054] BAD ORIGINAL ル〕 〕 ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チルー 2 H —ベン ゾピラ ン
[0055] ( 17) 3 , 4 — ジヒ ドロ 一 6 — ヒ ド ロキ シー 2 — 〔 2 — 〔 1 一 ί 4 - ί a - ( 2 — ピリ ジル） ベンジル〕 ピぺラ ジュル〕 〕 ェ チル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チルー 2 H - ベンゾピラ ン
[0056] ( 18) 3 , 4 — ジヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロ キ シ一 2 — 〔 3 — ( 1 - 〔 4 一 ί c - ( 2 — ピリ ジル） べンジル〕 ピペラ ジ二ル〕 〕 プ 口 ピル〕 一 2 , δ , 7 , 8 —テ ト ラ メ チルー 2 Η —ベンゾピラ ン
[0057] (19) 2 一 〔 2 — 〔 1 一 〔 4 一 〔 — （ 4 一プロモフ ヱ ニル） ベンジノレ〕 ピぺラ ジュル〕 〕 ェチル〕 — 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 6 ー ヒ ド ロ キ シ — 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チ -レー 2 Η — べンゾ ピラ ン
[0058] (20) 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ — 6 — ヒ ドロキ シ 一 2 , 5 , 了 ， 3 - テ ト ラ メ チルー 2 — 〔 2 — 〔 1 一 L 4 - ( 3 , 4 ： 5 — ト リ メ ト キ シヘン ジル） ピペラ ジ二ル〕 〕 ェチル〕 2 Η - ベ ン.ゾピ ラ ン
[0059] (21 ) 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロ キ シ ー 2 , 5 , 7 , 8 - テ ト ラメ チル ー 2 — 〔 3 — 〔 1 一 〔 4 一 （ 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シベンジル） ピペラ ジニル〕 〕 プロ ピル： 一 2 Η — ベンゾ ピラ ン
[0060] (22) 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シ ー 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チル一 2 — { 2 - ί 1 一 〔 4 - - ( 2 , 3 , 4 ー ト リ メ ト キ シベンジル） ピペラ ジニル〕 〕 ェチル〕 一 2 Η —べンゾピ ラ ン (23) 2 - 〔 2 _ 〔 1 — ( 4 一 べンゾィ ルピぺラ ジュル） 〕 ェ チル〕 一 3 , 4 — ジヒ ドロ — 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 , 5 , 7 , 8 ー テ ト ラ メ チルー 2 H —ベンゾビラ ン
[0061] (24) 3 , 4 — ジヒ ドロ 一 6 — ヒ ド口キ シ ー 2 , 5 , 7 , 8 - テ ト ラ メ チル— — 〔 2 — 〔 1 — 4 - ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シベンゾィ ノレ ） ピぺラ ジュル： 〕 ェチル〕 一 2 H —ベンソ" ピラ ン
[0062] (25) 3 , 4 — ジ ヒ ドロ — 6 — ヒ ド ロキ シ 一 2 , 5 , 7 , 8 - テ ト ラ メ チノレ ー 2 — 3 - ί 1 - 〔 4 — ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シベンゾィ ル） ピぺラ ジニル： 〕 プロ ピル〕 一 2 Η ^ ン ゾピラ ン
[0063] (26) 2 — ί 2 — 〔 1 一 C 4 - ( 4 — ク コ ベンジノレ） ピペラ ジニル〕 ： ェチル： 一 3 , 一 ジ ヒ ド ロ — 6 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 ,
[0064] 5 , 7 , S — テ 卜 ラ メ チル - - 2 Η — べ ンゾ ピラ ン
[0065] (27) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ — 6 — ヒ ドロキ シ 一 2 — 〔 2 _ 〔 1 一
[0066] { 4 - ( 4 ー メ ト キ シベン ジル） ピペラ ジニル〕 〕 ェチル〕 一
[0067] 2 5 , 7 , 3 テ ト ラ メ チノレ — 2 Η —べ ンゾピラ ン
[0068] (28) 3 , 1 - ジヒ ド ロ ー 2 - - ： 2 - 1 - ： 4 - ： α - ( 4 — フルオ ロ フ ェ ニノレ） ベ ンジノレ〕 ピぺラ ジュル〕 ： ェチル〕 ―
[0069] 6 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チルー 2 H —ベン ゾピラ ン
[0070] (29) 3 , 4 — ジ ヒ ド 口 一 2 — C 2 - 〔 1 — 〔 4 一 （ 4 — ジメ チルァ ミ ノ ベンジル） ピペラ ジニル〕 ：' ェチノレ〕 一 6 — ヒ ド口 キ シ ー 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チノレー 2 H — ベンゾピラ ン
[0071] (30) 3 .. 4 一 ジ ヒ ド π _ 6 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — 〔 2 — 〔 1 —
[0072] BAD ORIGINAL ( 1 H — イ ミダゾリ ル） 〕 ェチル〕 — 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チルー 2 Η — べンゾピラ ン
[0073] (31) 3 , 4 — ジ ヒ ドロ — 6 — ヒ ドロキ シー 2 — 〔 3 — 〔 1 一 ( 1 Η —イ ミダゾリ ル） 〕 プロ ピル〕 _ 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チル一 2 Η —ベンゾピラ ン
[0074] (32) 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シ一 2 — ( 2 — ピペリ ジノ エチル） — 2 , 5 , 了 ， 8 —テ ト ラメ チル— 2 Η —ベンゾ ピラ ン
[0075] (33) 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 6 — ヒ ド ロ キ シ一 2 — 〔 2 — ( 1 - ピペラ ジニル） ェチル： 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チル一 2 Η —ベンゾピラ ン
[0076] (34) 2 - 〔 2 — 〔 1 — 〔 4 — ( 4 — ク ベンゾィ ル） ピぺ ラ ジュル： 〕 ェチル〕 — 3 , 4 — ジヒ ド - 6 — ヒ ド ロ キ シ ― 2 , 5 ； 7 ·, 8 — テ ト ラメ チノレー 2 Η —ベンゾピラ ン
[0077] (35) 2 - i 3 - -; 1 ― i - （ 4一ク コ ベンゾィ ル） ピぺ ラ ジュル： プロ ピル〕 - 3 , 4 — ジ ヒ ド コ -- 5 -· ヒ ド ロ キ シ - 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チル ー 2 H -- ベンゾピ ラ ン
[0078] (36) 3 , 4 ジ ヒ ド Ώ _ 6 - ヒ ド キ シ ― 2 - - 〔 2 — ； 1 - ( - ( 4 ーメ ト キ シペ ンゾィ ル） ピぺラ ジュゾレ〕 〕 ェチノレ〕
[0079] — 2 , δ , 7 , 8 —テ ト ラ メ チル— 2 Η — べンゾピラ ン
[0080] (37) 3 , 4 ー ジヒ ドロ ー 6 — ヒ ド口キ シ — 2 — 〔 2 — ( 4 - フエ ニルピペリ ジノ ） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チ ルー 2 Η ^ンゾピラ ン
[0081] (38) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 6 — ヒ ドロ キ シ ー 2 — 2 - 〔 4 —
[0082] ( 4 —メ ト キ シフ エニル） ピペ リ ジノ 〕 ェチル〕 — 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チル一 2 H—ベンゾピラ ン
[0083] (39) 3 , 4 — ジヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シ ー 2 — 〔 2 — 〔 1 —
[0084] ( 4 — フエ二ルビペラ ジニル） 〕 ェチル〕 — 2 , 5 , 7 , 8 - テ ト ラ メ チルー 2 H —べンゾピラ ン
[0085] (40) 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 6 — ヒ ドロ キ シ _ 2 — C 2 - 〔 1 一
[0086] 4 - ( 4 - - メ ト キ シフ エ 二ゾレ） ピペラ ジニノレ〕 〕 ェチノレ〕 一
[0087] 2 , 5 , 7 , 3 — テ ト ラ メ チル— 2 H— ベンゾピラ ン
[0088] (41) 3 , 4 — ジ ヒ ド コ _ 6 — ヒ ドコ キ シ 一 2 — C 2 - ( 2 - ゥ ンデシルイ ミダゾ一ルー 1 一 ィ ル） ェチル〕 一 2 , 5 , 7：
[0089] 8 —テ ト ラ メ チノレー 2 H— べ ンゾピラ ン
[0090] (42) 2 — ： 2 — （ 4 一 シ ンナモ イ ルピペラ ジ ン 一 1 — ィ ノレ）
[0091] ェチル〕 — 3 > 4 — ジ ヒ ド ロ -- 6 — ヒ ドロ キ シ — 2 , 5 , 7 ,
[0092] 8 — テ ト ラ メ チル一 2 H— ベ ンゾピラ ン
[0093] (43) 3 = 4 ー ジ ヒ ドロ 一 6 — ヒ ド ロ キ シ — 2 — 〔 2 — ( 4 —
[0094] ( 4 -メ チ レベ ンゾィ ノレ） ピぺラ ジ ン 一 1 イ ル） ェチル〕 一
[0095] 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チル— 2 H —ベ ンゾピラ ン
[0096] (44) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ — 6 — ヒ ド 口 キ シ 一 2 '： 2 — ( 4 - フ ェ 二ルァセチルピペラ ジ ン 一 1 一 ィ ル） ェチル〕 一 2 , 5 ,
[0097] 7 , 3 — テ 卜 ラメ チル一 2 H— ベンゾピラ ン
[0098] (45) 3 , 4 — ジ ヒ ドロ - - 6 — ヒ ド コ キ シ — 2 — 2 - ( 4 —
[0099] ニコ チノ ィ ル） ピぺラ ジ ン 一 1 - ィ ル） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 ,
[0100] 8 — テ ト ラメ チノレ — 2 H—べンゾピラ ン
[0101] (46) 3 , 4 — ジ ヒ 'ド π — 6 — ヒ ド ロキ シ — 2 — ( 1 イ ミダ
[0102] ゾリ ル） メ チル一 2 , 5 , 8 —テ ト ラ メ チル — 2 H— ベン
[0103] ゾピラ ン
[0104] BAD ORIGfMAL (47) 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シー 2 — 〔 2 — （ォキ サゾリ ン一 2 — ィ ル） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 - r ト フ ナ ル一 2 H —ベンゾピラ ン
[0105] (48) 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 66 —— ヒ ドロキ シ— 2 — 2 - (ビラ ゾ一ル ― 1 ― ィ ル） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 8 —テ ト ラ メ チル - 2 H ンゾピラ ン
[0106] (49) 3 , 4 — ジヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロ キ シ ー 2 — 2 - ( イ ミ ダゾリ ン 一 2 — ィ ル） ェチル〕 — 2 , 5 , 7 , 8 テ ト フメ チ— ル - 2 H ベ ンソ'ピラ ン
[0107] (50) 3 , 4 ー シ ヒ ド ロ 一 6 — 匕 ド コキ シー 2 — 2 - 〔 4 - ト リ フ レォ メ チルベンジル ) ピぺラ ジ ン 1 — ィ ル〕 ェチル ： - 2 .· 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チル ー 2 H ベ ンゾピ
[0108] (51) 3 , 4 — ジ ヒ ド口 一 6 - ヒ ド ロ キ シ - 2 — ： 2 — 〔 4 — , i - ジク ロ ロベンジル- ) ピぺラ ジ ン -- 1 -- ィ ル〕 ェチル；；
[0109] , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チル一 2 H — ベ ンゾピラ ン
[0110] 52) ό , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 6 - ヒ ド π キ シ - 2 — ： 2 - ： 4 - ( 3 ： ジク 口 口ベン ジル） ピベラジ ン - 1 - ィ ル： ェチノレ〕 一 2 , 5 , 7 ： S —テ ト ラメ チル - 2 Η — ベ ンゾピラ ン
[0111] (53) 3 , 4 — ジヒ ド ロ — 6 — ヒ ドロキ シ ー 2 — 〔 2 — 〔 4 一 ( — フルォ αベンジル） ピぺラ ジン 一 1 一 ィ ル〕 ェチル〕 一
[0112] 2 .- •5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チルー 2 Η —ベンゾピラ ン
[0113] (54) 3 , 4 — ジ 匕 ドロ ー 6 — ヒ ド ロキ シ — 2 — 2 - C 4 - ( 4 一ブロ モベンジル） ピぺラ ジ ン 一 1 — ィ ル〕 ェチル:! 一 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チノレー 2 Η -- ベンゾピラ ン
[0114] AL (55) 3 , 4 — ジ ヒ ドロ — 6 — ヒ ドロキ シー 2 — 〔 2 — 〔 4 — ( 3 — フ ヱ ノ キ シベンジル） ビぺラ ジ ン — 1 —ィ ノレ〕 ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラメ チル— 2 Η —べンゾピラ ン
[0115] (56) 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シー 2 — 〔 2 — （ 4 一 テニルビペラ ジ ン 一 1 — ィ ル） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チル一 2 H —ベ ンゾピラ ン
[0116] (57) 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ — 2 — ί 2 - ί 4 - ( 4 — シァノ ベン ジル） ピぺラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ〕 ェチル〕 一 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラメ チルー 2 Η.—ベンゾピラ ン
[0117] (58) 3 , 4 — ジ ヒ ド π — 6 — ヒ ド αキ シ 一 2 — 〔 2 — 〔 4 —
[0118] ( 1 -- ナフチルメ チル） ピぺラ ジ ン 一 1 _ ィ ル〕 ェチゾレ〕 一 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チルー 2 Η — ベンゾピラ ン
[0119] (59) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ — 6 — ヒ ド ロキ シ ー 2 — ( 2 - 〔 4 —
[0120] ( 2 — ナフチルメ チル） ピぺラ ジ ン — 1 一 ィ ル〕 ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チル一 2 Η — ベ ンゾピラ ン
[0121] (60) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ — 6 — ヒ ド ロキ シ — 2 — 〔 2 — （ 4 — ニコ チュル ピぺラ ジ ン 一 1 — ィ ル） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チル一 2 Η —ベンゾ ピラ ン
[0122] (61) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ — 6 — ヒ ド ロ キ シ — 2 — 2 - ( 4 -
[0123] ( 4 — ニ ト ロべンジノレ） ピぺラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ〕 ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チル一 2 Η — ベンゾピラ ン
[0124] (62) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — 〔 2 — ( 4 — シ ンナ ミ ノレビペラ ジ ン 一 1 —ィ ル） ェチル〕 一 6 — ヒ ド ロキ シ 一 2 , 5 , 7 , 8 ー テ ト ラ メ チルー 2 Η — ベンゾピラ ン
[0125] (63) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ — 2 — 〔 2 — C 4 - ( 2 —ナフ ト イ ル） ビぺラ ジン 一 1 — ィ ル〕 ェチル〕 一 6 — ヒ ド άキ シ一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チル一 2 Η—ベンゾピラ ン
[0126] (64) 3 , 4 — ジヒ ドロ 一 2 — 〔 2 — 〔 4 一 （ 4 一 シァノ ベン ゾィ ル） ピぺラ ジ ン 一 1 — ィ ル〕 ェチル〕 一 6 — ヒ ドロキ シ 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チル一 2 Η—べンゾピラ ン
[0127] (65) 3 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 2 _ 〔 2 — ( 4 - ( 4 一 ト リ フルォ ロメ チルベ ンゾィ ル） ピぺラ ジン一 1 — ィ ノレ〕 ェチル〕 一 6 — ヒ ド ロキ シ _ 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チノレー 2 Η—べンゾピ ラ ン .
[0128] (66) 3 , 4 - ジヒ ド ロ — 2 — ( 2 - 〔 4 — ( 2 —フヱニルェ チル） ピぺラ ジ ン - -- 1 — ィ ル〕 ェチル〕 一 6 — ヒ ド口キ シ 一 2 , δ , 7 8 -テ ト ラ メ チルー 2 Η — ベンゾピラ ン
[0129] (67) 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ — 2 — 〔 2 — 〔 4 — ( 4 ー ジメ チルァ ミ ノ ベ ンゾィ ル） ピぺラ ジ ン一 1 — ィ ル〕 ェチル〕 一 6 — ヒ ド 口キ シ 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チル一 2 Η — べンゾピラ ン
[0130] (68) 3 , 4 — シ ヒ ド ロ — 2 — ί 2 - ( 4 - ( 1 — ナ フ ト イ ル） ピぺラ ジ ン 一 1 — ィ ノレ〕 ェチル:' 一 6 — ヒ ドロ キ シ 一 2 , 5 ,
[0131] 7 , 8 —テ ト ラメ チゾレー 2 Η --ベンゾピラ ン
[0132] (69) 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 — 〔 2 — ( 4 —チノ ィ ルピペラ ジ ン 一 1 ー ィノレ） ェチル〕 一 6 — ヒ ドコキ シ一 2 , δ , 7 , 8 - テ ト ラ メ チル — 2 Η —べンゾピラ ン
[0133] (70) 3 , 4 — ジヒ ドロ 一 2 — 〔 2 — 〔 4 — ( 3 — ク ロ 口ベン ジル） ピぺラ ジン— 1 — ィ ル〕 ェチル〕 一 6 — ヒ ド口キ シ一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チル一 2 Η—べンゾピラ ン
[0134] (71) 3 , 4 — ジヒ ド ロ ー 2 — 〔 2 — f 4 一 （ 2 — ク ロ 口ベン ジル） ビぺラジン一 1 一ィル〕 ェチル〕 — 6 —ヒ ドロキシ - 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チルー 2 H—ベンゾビラ ン
[0135] 一般式 （ I ) で示される 3 , 4 —ジヒ ドロ— 2 H—ベンゾビ ラ ン誘導体の薬理学的に許容される塩としては塩酸、 硫酸など の鉱酸の塩； メ タ ンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸など の有機スルホン酸の塩 ； 酢酸、 プ αビオ ン酸、 シユウ酸、 コハ ク酸、 マレイ ン酸、 フマル酸、 乳酸、 酒石酸、 リ ンゴ酸、 クェ ン酸などの有機カルボン酸の塩などが挙げられる。
[0136] 一般式 （ I ) で示される 3 , 4 —ジヒ ドロ — 2 Η—ベンゾピ ラ ン誘導体は例えば次の方法 （ i ) 〜 （ iv ) により製造する こ とができる。
[0137] ( ί )
[0138] (式中、 nは前記定義のとおりであり、 は— N I 、 - -1{ R2、, 、 — -N ¾
[0139] 又は - Sで示される含窒素複素環基を表わし、 こ こで R '、 R ²及び R ³は前記定義のとおりであり、 Z は反応活性な原子又 は基、 例えば塩素、 臭素などのハロゲン原子 ； メ タ ンスルホ二 ルォキシなどの低級アル力 ンスルホニルォキシ基； ベンゼンス ノレホ ニノレォキシ、 p — ト ノレエ ン ス レホ ニゾレオキ シなどのア レ ン スルホニルォキシ基などを表わす）
[0140] すなわち、 一般式 （ Π - 1 ) で示される化合物と該化合物 1 モ ルに対して約 1 〜 2 0 モルの一般式 （ΠΙ〉 で示される含窒素複 素環化合物とを トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ドな どの不活性溶媒の存在下又は不存在下に約 5 0 -〜 2 5 0 で、 好 ましく は約 8 0 〜 2 0 0 での範囲の温度で反応させることによ り、 一般式 （ I — 1 ) で示される 3 , 4 —ジ ドロー 2 Η —べ ンゾビラ ン誘導体を製造するこ とができる。
[0141] ( ϋ )
[0142]
[0143] ( ι'-ι ) ( 1 -1 )
[0144] (式中、 n、 R ⁴及び Zは前記定義のとおりであり、 R ⁵はベン ジル、 ァセチル、 ベンゾィ ルなどの水酸基の保護基を表わし、 R ⁶は水素原子又は R ⁵と同一の水酸基の保護基を表わす） すなわち、 一般式 （ Π - 2 ) で示される化合物と該化合物 1 モ ルに対して約 1 〜 2 0 モルの一般式 （m ) で示される含窒素複 素環化合物該化合物とを トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 ジ メ チルホルムアミ ドなどの不活性溶媒の存在下若し く は不存在 下に約 5 0〜 2 5 0 で、 好ましく は約 8 0〜 2 0 0 での範囲の 温度で反応させるか、 又は一般式 （ΙΠ) で示される含窒素複素 環化合物に該含窒素複素環化合物 1モルに対して約 0.5〜 1 モ ルの n—ブチルリ チウム、 水素化ナ ト リ ウムなどの塩基を トル ェン、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジメ チルホルムア ミ ドなどの不活 性溶媒中、 — 7 8 で〜約 1 0 0 'c、 好ましく は約- 2 () ·(：〜 +
[0145] 8 0 での範囲の温度で反応させたのち、 該舍窒素複素環化合物 に対して約 0. 1〜 1 モル当量 O—般式 （ II一 2 ) で示される化 合物を約— 2 0 'c〜 + 1 0 0 、 好まし く は約 0〜 8 0 での範 囲の温度で反応させる。 次いで、 必要に応じて一般式 （Γ - 1 ) で示される生成物から水酸基の保護基を常法に従い脱離させる ことにより、 一般式 （ I — 1 ) で示される 3 , 4 —ジヒ ドロ—
[0146] 2 H—ベンゾビラ ン誘導体を製造する こ とができる。
[0147] ( ^ii{
[0148]
[0149] (1-2)
[0150] (式中、 n、 R ² 及び R ⁶ は前記定義のとおりであり、 Xはハ ロゲン原子を表わす）
[0151] すなわち、 一般式 （Γ-2) で示される化合物と一般式 （IV) で 示されるハロゲン化物とを トルエ ン、 ベンゼン、 塩化メ チレン、 1 , 2 —ジク ロルェタ ンなどの不活性溶媒中、 ビリ ジン、 ト リ ェチルァミン、 炭酸カ リ ゥムなどの塩基の存在下又は不存在下 に約一 2 0 'c〜 + l 5 0 で、 好ましく は約 0〜 8 O 'cの範囲の 温度で反応させたのち、 必要に応じて生成物から水酸基の保護 基を常法に従い脱離させることにより、 一般式 （ I — 2 ) で示 される 3 , 4 —ジヒ ドロー 2 H—ベンゾビラ ン誘導体を製造す ることができる。
[0152]
[0153] (1-3)
[0154] (式中、 nは前記定義のとおりであり、 Yは— 0—又は一 N H —で示される基を表わす）
[0155] すなわち、 一般式 （ Π — 3. ) で示される二 ト リ ルと該ニ ト リル に対して約 1 〜 3モル当量の一般式 （V) で示される置換ェチ ルァ ミ ンとを、 該ニ ト リ ルに対して約 0. 0 1 〜 0.1 モル当量の 塩化亜鉛、 塩化第二スズ、 塩化第二鉄などのルイ ス酸の存在下 に約 1 5 0〜 2 5 0 での範囲の温度で反応させたのち、 必要に 応じてさらに生成物をジォキサン、 エチレングリ コールジメチ ルェ—テルなどの不活性溶媒中、 約等モル量の三フッ化ホウ素 と加熱還流することにより、 一般式 （ 1 — 3 ) で示される 3 , 4 ージヒ ドロー 2 H—ベンゾビラ ン誘導体を製造するこ とがで きる o
[0156] 上記の方法 （ i 〉 〜 （ iv ) で得られた反応混合物からの一般 式 （ 1 〉 で示される 3 , 4 — ジヒ ドロ — 2 H—ベンゾビラ ン誘 導体の分離、 精製は一般有機合成反応により得られる生成物の 反応混合物からの分離、 精製に用いられる方法により同様に行 われる。
[0157] 一般式 （ I ) で示される 3 , 4 —ジヒ ドロ— 2 H—ベンゾビ ラ ン誘導体はクロマ ン骨格の 2位に不斉炭素原子を有しており、 その不斉炭素原子に基づく 2種の：光学異性体 （対掌体） を有す る。 また、 当該 3 , 4 — ジ ヒ ドロ— 2 H—ベ ンゾピラ ン誘導体 が不斉炭素原子を 2個以上有する場合にはこれらの不斉炭素原 子に由来するジァステ レオマーを有する。 これらの異性体はそ れぞれ文献公知の対応する一般式 （IV - 1 ) で示される光学活 性な化合物を原料として用い、 常法により一般式 （IV - 2 ) で 示される化合物を経由して前記の一般式 （ Π - 2 ) で示される 化合物に変換したのち、 前記 （ ii ) の方法に従って反応及び分 離、 精製を行う ことにより取得することができる [Helvetica Chimica Acta, 第 6 2卷、 第 2 3 8 4頁 （ 1 9 7 9年） ； J. Org. Chem. , 第 4 1卷、 第 3 5 0 5頁 （ 1 9 7 6年） 等参照〕 。
[0158]
[0159] ( Π - 2 ) (式中、 n、 R ⁵ 、 X及び Zは前記定義のとおりである） 一般式 （ I ) で示される 3 , 4 — ジヒ ドロ — 2 H —ベンゾビ ラ ン誘導体の薬理学的に許容される塩は通常の塩生成反応に従 つて一般式 （ I ) で示される 3 , 4 —ジヒ ドロ ー 2 H —べンゾ ビ ラ ン誘導体と所望の酸とから容易に製造される。
[0160] 以下、 本発明の 3 , 4 — ジ ヒ ドロ — 2 H — ベンゾピラ ン誘導 体類 （ I ) についての 5 — リ ポキ シゲナーゼ作用阻害活性、 S R S - A関与アナフィ ラキ シ一性気道収缩に対する作用、 抗ヒ スタ ミ ン作用、 脂質過酸化防止作用及び血小板凝集抑制作用の 試験及びそれらの結果を示す。
[0161] なお、 中の被検化合物欄における、 たとえば化合物 ）は、 前記に代衷例と して挙げた 7 1 個の各化^物群の冒頭に示した 番号' の化合物を意味し、 他の化合物番号もこれに準ずる。 試験例 1
[0162] 5 - リ ボキ シゲナーゼ作用阻害活性
[0163] 試
[0164] 逸智らの方法 〔J. Biol, Chem. , 第 2 5 8巻、 第 5 7 5 4〜 5 7 5 8頁 （ 1 9 8 3年） 参照〕 に準 て、 モルモ ッ ト腹腔多 形核白血球 1 0 5: 0 0 0 X g上清画分を調製し、 ァラキ ドン黢 力、らの 5 — ヒ ド ロ キ シエ イ コ サテ ト ラ ェ ン酸 （ 5 — H E T E ) 産生能を測定した。
[0165] 体重約 5 0 0 g の雄性モルモ ッ 卜に 1 ノ 1 0量 （10mlノ 100 g体重） の 2 %カゼィ ン溶液を腹腔内注射し、 1 6〜 1 8時間 後に開腹し、 腹腔内浸出液を採取し、 次いで 1 0 リ ン酸锾 衝液 （PH 7. 4 ) を含む生理食塩水で 2 回腹腔内を洗浄した。 得
[0166] &AD ORIGINAL られた浸出液と洗浄液を集め、 1 5 0 X g で 5分間遠心し、 沈 渣に 0. 2 %食塩水を加え、 低張処理をして混入した赤血球を溶 血させた。 これに 1. 6 %食塩水を加えて等張に戻してから同様 に遠心し、 5 0 m M Hepes緩衝液 （pH 8. 0 ) に懸濁後、 超音波 処理 (Branson sonif ier, model 185)を行った。 10, 000 で 1 0分間遠心し、 その上清をさ らに 105,000 X gで 6 0分間遠 心分離し、 得られた上清を 5 - リ ポキシゲナーゼ画分とし、 使 用まで - 7 0 °c にて凍結保存した。
[0167] 反応液は、 5 0 m Tris -塩酸緩衝液 （pH 7. 3 ) 中に、 5 — リ ポキシゲナ一ゼ画分 （ 0. 5 mg蛋白） 、 3. 4 M ι 1 - ¹ C j ァ ラキ ドン設 (40 n C i mersham International) 、 1 m M 塩化カ ノレシゥ ム、 2 m ίの A T P及び i m Mグルタチォ ンを含 み、 全量を 0. 2 m 1と した。 ジメ チルスルホキ シ ドに溶解した被 検化合物と上请画分を 3 0 で 、 2分間プレ イ ンキ ュ ベ— ショ ン した後、 ^{1 4} C —ァ ラ キ ド ン ¾を添加し、 3 0 で、 3 分間イ ン キ ュぺ一シヨ ン した。 0. 4 Mクェ ン酸溶液 20 Άを加えて反応を停 止させ、 反応生成物をェチルエ ーテル 1 m 1にて抽出した後 -. 無 水硫羧ナ ト リ ウ ム 0. 5 gを混和し軽く 遠心した その上清 0. 6 m 1を別の試験管に移し、 乾固後、 ク ロ ロホ， 'レム — メ タ ノ ール （ 2 : 1 5 50 に';容解し、 シ リ カゲルプレー ト （Whatman, LK₅DF) にスポ フ ト した。 プレー トには予め標準品のァ ラキ ドン酸、 プ ロ スタグラ ンジ ン B ₂ 、 5 —及び 12— H E T Eをマーカ ーと し てスポ ン 卜 した。 ェチルエ ー テル—石油ェ―テル—酢酸 （ 8 5 ： 1 5 ： 0. 1 ) の展開溶媒を用いて薄層ク αマ トを行い、 リ ニ ァ · アナラ イ ザ一 （Berthold, model LB282)によ 5 一 H E T E生成量を求めた。
[0168] 結果 - 被検化合物の 5 - リポキシゲナ—ゼ胆害作用を 5 - H E T E 産生に対する 5 0 %抑制濃度 （IC₅₀, u M) で求め、 結果を第 1表にまとめた。 - 第 1表 被検化合物 5 - リ ポキ シゲナーゼ阻害能
[0169] I C ₅。 （ M )
[0170] 第 1 表から明らかなよう に、 本発明の化合物はいずれも対照 薬の B W 7 5 5 C、 カ フェ一酸に比べ顕著に優れた 5 — リ ポキ シゲナ―ゼ作用阻害活性を示した。
[0171] 試験例 2
[0172] S R S - A関与アナフ ィ ラ キ シ—性気道収縮に対する作用 試験及び結果
[0173] 本発明化合物の S R S - A関与アナ フ ィ ラ キ シー性気道収縮 に対する作用をコ ンチエ ノ ト と レス ラ ーの方法 〔Naunyn
[0174] Schmiederbergs Arch . Ε . Pathol . P ar mak . , 1 9 5巻、 第 7 丄 頁 （1940年） 参照〕 を改変して試験した。 すなわち、 体 重 3 5 0 - 4 5 0 g の 性モルモ ッ ト に生理食塩液に溶解した 上 0 %卵白アルブ ミ ン 1 mlをそれぞれ腹腔内投与及び皮下投与 して惑作させた。 惑作して 2 Q 〜 2 5 日後 . この感作動物にゥ レタ ン i. 5 g /kgを腹腔内投 して麻辞し 後、 背位に固定し、 気眚を切開して力 ニ ュ ー レを揷入した。 人ェ呼吸を 50 strokes /分 O割合で ¾圧 に行い、 気道への送気圧は気管力ニ ュ ー レ に接 wした圧 ト ラ ンス ン ュ 一サ一を介してす ノ コ ゲラ フ上に記 した。 荃線が一定した後、 メ ピラ ミ ン 2. 5 mgノ kg、 イ ン ドメ タ シ ン 1 mg ,ノ kg及びプロブラノ コ ール 0. 0 5 rngノ kgをそれぞれ 総頸静脈から投与し、 3 分後に被検化合物を総頸静脈から投与 した。 次 、'で、 2分後に卵白アルブミ ン 1 0 m g / k gを铉頸静脈 から投与してアナフィ ラ キ シ—性気管支収縮を惹起させ、 気道 抵抗の上昇を i 0〜 1 5分測定した。 ク レ ンメ で気道を完全に 閉塞したときの送気圧を最大収縮 （ 1 0 0 ¼ ) と し、 気道収縮 率 （％) を求めた。 結果を対照群の気道収縮に対する被検化合 物の抑制率 （％) で表わすと、 化合物（30)は 1 mg kgの投与量 で 5 2 %の抑制率を、 また 3 tngZkgの投与量で 6 4 %の抑制率 をそれぞれ示した。
[0175] 試験例 3
[0176] 抗ヒ スタ ミ ン作用
[0177] 試験
[0178] 本発明化合物の抗ヒスタ ミ ン作用をフア ン · 口 ッ サムの方法 rch. Int. Pharmacodyn Ther. , 第 1 4 3巻、 第 2 9 9頁 （ 1963年） 参照〕 によ り行った。 すなわち、 常法により雄性モル モ ッ ト回腸標本を作成し、 空気を通した 3 7 で のタイ ロ ー ド液 を潢たしたマグヌ ス管に懸垂し、 ヒスタ ミ ンによる収縮を累積 的に等張性ヘーベルを介して記録した。 被検化合物を試験 3分 前にタイ ロ ー ド液に添加し、 競合的拮抗作用及び非,競合的拮抗 作用を P A z 及ひ ' p D ' ₂として求めたところ、 それぞれ p A ₂ = 6. 2 8 、 p D ^; ₂ = 4. 2 4 であ った。
[0179] 口
[0180] 被検化合物の P A z 及び p D ' ₂を求めた結果を第 2表にまと めた。
[0181] 第 2表 被検化合物 P A P D ' 化合物 (26) 6. 2 8 4. 2 4
[0182] 化合物 (52) 6. 2 3 4. 9 1
[0183] 化合物 (54) 6. 1 2 4. 6 6
[0184] 化合物 (66) 6. 7 6 4. 7 1 試験例 4
[0185] 脂質過酸化防止作用
[0186] 試験
[0187] 本発明化合物の脂質過駿化防止作用を島田及び安田の方法 〔 Bioc im. Biophys. Acta, 第 4 8 9巻、 第 1 6 3 頁 （ 1 9 7 7 年） 参照〕 により行った。 すなわち、 体重 2 0 0 g前後の雄性 ラ つ トを用い、 常法により肝ミ ク 口ゾ一ム懸濁液を調製し、 こ れをァ スコ ルビ ン該 1 0 Q A' M及び硫酸第一鉄 2 0 Mの存在 下に , 3 7 。(：で 6 0 分間ィ ンキュ,ベ — シ ョ ンした後、 生成した マ 口 ンン ァルデヒ ドの量をチォバルビッ —ル酸法によ り測定し ο ο ο ο ο
[0188] た _s 被検化合物はィ ンキ i ベ ー ン ョ ン前に2 3311添加した。
[0189] 被検化合物の脂賞過該化防止作用を^ ¾のマ ン ジアルデ ヒ ド生成に対する 5 0 %抑制濃度 （ I C ₅。： ) で求め、 洁 果 第 3 表にま とめた。
[0190] 第 3
[0191] 被検化合物 脂質過 ¾化防止作用
[0192] I C so し' M )
[0193] 化合物': υ
[0194] 化合物 (3)
[0195] 化合物 (5)
[0196] 化合物 (8)
[0197] 化合物 (10) (第 3表の続き） 化合物（14) 0. 1 化合物（17) 0. 1 化合物（22) 0. 1 化合物（23) 0. 1 化合物（24) 0. 1 化合物（26) 0. 0 5 化合物（30) , 0. 3 化合物（31) 0. 3 化合物（33) 0. 3 化合物（34) 0. 0 3 化合物（36) 0. 1 化合物（39) 0. 0 0 化合物（41) 0. 1 化 ^物（42) 0. 1 化合物（43) 0. 1 化合物 (44) 0. 1 化合物（45) 0. 3 化合物（46) 0. 1 化合物 7) 0. 1 化合物（48) 0. 3 化合物（49) 0. 3 化合物（51 ) 0. 1 (第 3表.の铙き） 化合物（52) 0. 1
[0198] 化合物（54) 0. 1
[0199] 化合物（58) 0. 1
[0200] 化合物（63) 0. 0 3
[0201] 化合物 (64) 0. 1
[0202] 化合物 (65) 0. 0 3
[0203] 化合物（66) 0. 1
[0204] 化合物（67) 0. 0 3
[0205] 化合物（68) 0. 0 3
[0206] 化 物（69) 0. 1
[0207] 化合物（70) 0. 1
[0208] 化合物 (71) 0. 1 第 3表から明らかな 1 本発明の化合物 優れ ΛΘ 貝過 詨化防止作用を示した。
[0209] 試験例 5
[0210] 血小板凝集抑制作用
[0211] 試験及び結果
[0212] (i) 試験管内血小板凝集に対する作用
[0213] ゥサギから血液を採取し、 1 / 1 0量の 3, 8 %ク ェ ン酸ナ ト リ ゥ ム溶液を混和した。 このク ェ ン酸添加血液を 2 0 0 X で 1 0分間遠心分離する こ とによ り 、 血小板に富んだ血漿を得た このよう にして得た血小板に富んだ血漿に被検化合物を加え、 3 7 。cで 2分間保持した後、 ァラキ ド ン酸 2. 5 X 1 0— ⁴ M (最 終濃度） を加え、 血小板凝集を起こさせ、 ボー ン型 6 チ ャ ンネ ル凝集測定装置 U. Physiology, 第 1 6 8巻、 第 178〜195頁 (1963年） 参照〕 により測定した。 対照群に対する化合物（30) の 5 0 %抑制濃度 （ I C so, /^g/ml) を求めたと ころ、 0. 1 1 /¾■ / m 1であった。
[0214] (ii)生体外血小板凝集に対する作用
[0215] 被後化合物を 3匹のゥサギ 経口投与した。 投与前及び 1 時 間後、 血液を採取し、 1 ノ 1 0量の 3. 8 %ク ェ ン酸ナ ト リ ウム 溶液を混和した。 このクェ ン羧添加血液を 2 0 0 X gで 1 0分 間遠心分離する こ とにより、 血小板に富んだ血漿を得た。 ァラ キ ドン該 2. 5 X 1 0 -⁴M (最終濃度） を加え、 血小板凝集を起 こ させ、 前記方法に記載されている ものと同一の凝集測定装置 によ り測定した。 被撿化合物投与前に対する抑制率 （％) を求 めたと ろ、 化合物（30)は 1 0 0 mg Zkg轻ロ投与で 4 1 X 1 7 抑制率を示した。
[0216] このよ う に本発明の 3 , 4 — ジヒ ドロ - 2 H - ベ ンゾピラ ン 誘導体類 （ Γ) はヒ トをはじめとするゥマ、 ゥ シ、 ブタ、 ィ ヌ、 マウス、 ラ ッ ト、 モルモ ッ ト等の動物に対して顕著な 5 — リ ポ キ シゲナ—セ' '作用阻害活性、 抗ァレルギ—作用、 抗匕スタ ミ ン 作用、 脂質過鉸化防止作用、 血小板凝集抑制作用を有する。
[0217] また本発明の 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2· H— ベ ンゾピラ ン誘導体 類 （ I ) は低毒性であり、 例えば本発明の化合物 )及び（30)の 急性毒性値 （LD₅。， dd系雄性マウ ス） は経口投与で >l,000mg ノ kgであり 、 また腹腔内投与で〉 3 0 0 mg/ kgであった。 以上、 明らかにしたよう に、 本発明の 3 , 4 — ジ ヒ ドロ — 2 H —ベンゾピラ ン誘導体類 （' 1 ) はヒ トをはじめとするゥマ、 ゥ シ、 ブタ、 ィ ヌ、 マウ ス、 ラ ッ ト、 モルモ ッ ト等の動物の気 管支喘息、 ア レルギー性疾患 （ア レルギー性鼻炎など） 、 免疫 性疾患 （自己免疫不全症、 感染症など） 、 炎症性疾患 （関節リ ゥマチ、 強直性脊椎炎など） 、 乾癬、 脳血管障害、 虚血性心疾 患、 血栓症などの各種疾患に対する治療薬と して有用である。
[0218] 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ — 2 H — ベ ンゾピラ ン誘導体類 （ I ) の投 与量は疾病、 患者の重篤度、 薬物に対する忍容性などにより異 なるが、 通常成人 1 日あたり 5 〜 2 0 0 0 mg 好ま し く は 5 0 〜 6 0 0 m gの量であり 、 これを 1 回又は分割して投与するのが よい。 投与に際しては投与ルー 卜に適した任意の形態をとる こ とができ る。
[0219] 3 , 4 — ジ ヒ ド 口 - 2 H - ベンゾピラ ン誘導体類 （ I ) は任 意慣用 O製剤方法を用いて投与用に調製する こ とができ る。 従 つて、 本発明は少な く とも 1 種の 3 , 4 - ジ ヒ ドロ ー 2 H —ベ ンゾピラ ン誘導体類 （ I ) を舍有する医薬組成物をも包含する ものてある。 このよ う な組成物は任意所要の製薬用担体、 賦形 剤等の医薬上許容される添加剤等を使用して慣用の手段によつ て調製される。
[0220] この組成物が経口用製剤である場合には、 該製剤.は消化管か らの吸収に好適な形態で提供される のが望ま しい。 経口投与の 錠剤及びカ プセルは単位量投与形態であり 、 結合剤、 例えばシ 口 ッ プ、 ア ラ ビア ゴム、 ゼラ チ ン、 ソルビ ッ ト 、 ト ラ カ ン ト、 ポリ ビ二ルピ口 リ ドンなど ； 陚形薬、 例えば乳糖、 と う もろこ し 粉、 りん酸カルシ ゥ ム、 ソ ルビ ッ ト、 グリ シ ンなど ； 潤滑 剤、 例えばステア リ ン酸マグネ シウ ム、 タルク 、 ポ リ エチ レ ン グリ コ ール、 シ リ カなど ； 崩壌剤、 例えば馬鈴薯藏粉など ； 又 は許容し得る湿潤剤、 例えばラウ リ ル硫酸ナ ト リ ウムなどのよ ' うな慣用の賦形剤を含有していてもよ！/.、。 錠剤は当業界におい て周知の方法でコ ーティ ングしてもよい。 経口用液体製剤は水 性又は油性懸濁剂、 溶液、 シ ロ ッ プ、 エ リ キ シル剤、 その他で あってもよ く'、 あるいは使用する前に水又は他の適当なビヒク ルで再溶解させる乾燥生成物であつてもよい。 このよう な液体 製剤は普通に用いられる添加剤、 例えば懸濁化剤、 例えばソ ル ビ ッ ト シ ロ ソ フ。、 メ チルセルロ ース、 グノレコ ース / ^糖シ ロ ッ フ'、 ゼ ラ チ ン、 ヒ ド ロ キ シェ チゾレセノレロ ー ス 、 力 ノレボキ シメ チノレセ ノレロ ース、 ステア リ ン酸アル ミ ニウムゲル、 水素化食用脂など ； 乳化剤、 例えば レ シチ ン、 モノ ォ レイ ン酸ソ ルビタ ン、 ァ ラ ビ ァゴムなど ； 非水性ビ ヒクル、 例えばァーモ ン ド油、 分別コ コ ナ ン ト油、 油性ェステル、 プロ ピ レ ンク" リ コ ー ル、 ェチルアル コ ―ルなど ； 防腐剤、 例えば P ―ヒ ドロキ シ安息香設メ チル、 p - ヒ ド πキ シ安息香酸プ口 ピル、 ソルビ ン設などを含有して もよい。
[0221] また注射剤を調製する場合には、 3 , 4 - ジヒ ドロ - - 2 H - ベンゾピラ ン誘導体類 （ I ) に必要によ り pH調整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 保存剤、 可溶化剤などを添加し、 常法によ ¾皮下、 筋肉内、 静脈内注射剤とする。
[0222] 以下に、 本発明を実施例により具体的に説明するが、 本発明 はこれらの実施例により限定されるものではない。 なお、 以下の記載において C D C 1 3 は C D C £ ₃ を、 d 6 - D M S Oは d ₆- D M S Oを、 C D 3 0 Dは C D ₃O Dを、 D 2 0 は D ₂0を意味する。
[0223] 実施例 1
[0224]
[0225] 窒素雰囲気下、 トルエ ン 6 0 mlとィ ミダゾール 1 5 g とから なる溶液に 3 , 4 — ジヒ ドロ ー 6 — ヒ ド ロ キ シー 2 — C 2 - ( p — ト ルエ ンスルホニルォキ シ） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チルー 2 H —べンゾビラ ン 3. O g ( 7. 4 4 mmole)の 10 % ト ルェ ン溶液を室温下に滴下し、 滴下終了後、 3 0分間加熱 還流した。 冷却後、 得られた反応液を重曹水にあけ、 ジェチル エーテルで抽出した。 エーテル層を 2回水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥したのち、 これより低沸点物を減圧下に留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製す ることにより、 下記の物性を有する 3 , 4 —ジヒ ドロ— 6 —ヒ ド αキ シー 2 — 〔 2 — 〔 1 一 （ 1 Η — イ ミダゾリ ル） 〕 ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チル— 2 Η—ベンゾビラ ン 〔化合 物（30)〕 を 2. 0 g得た。 収率 8 9. 7 %。
[0226] F D質量スぺク トノレ ： CM 3 0 0
[0227] — N M Rスぺク ト ノレ （ 9 0 λ¾Ή ζ ) <5 ^ϋ_{ί 3} ：
[0228] 1.20(s, 3H) , 1.70(t, J = 8Hz, 2H) , 1.86〜2.23(m, 11H), 2.57(t, J=8Hz, 2H) ,
[0229] 3.30(br. s, 1H), 4.07(t, J=8Hz, 2H) ,
[0230] 6.83(d, J=2Hz, 1H) , 6.97(d, J=2Hz, 1H) ,
[0231] 7,43(s, 1H)
[0232] 実施例 2
[0233]
[0234] 実施例 1 において 3 , 4—ジヒ ドロ — 6 — ヒ ドロ キ シ— 2 — 〔 2 — （ p — トノレエ ンスルホニルォキ シ） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チルー 2 H—ベンゾビラ ンの代わり に 3 , 4 — ジヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シー 2 — 〔 3 — （ p — ト ノレエ ンスル ホニルォキ シ） プロ ビル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チル— 2 H—ベンゾピラ ンを 7. 4 4 mmole 用いた以外は同様にして反 応及び分離操作を行う こ とによ り 、 下記の物性を有する 3 , 4 ー ジヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シー 2 — 〔 3 — 〔 1 一 （ 1 H—イ ミ ダゾリ ル） 〕 プロ ビル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チル— 2 H—ベンゾピラ ン 〔化合物（31)〕 を 2. 0 g得た。 収率 8 5. 6 % F D質量スぺク トノレ ： 〔Mァ 3 1 4
[0235] ' Η— N M Rスペク トル （ 9 0 M H z ) <5 ¾g|_{l 3} ：
[0236] 1.21 (s, 3H) , 1.45〜： l.80(m, 4H)，
[0237] 1.86〜2.25(m, 11H) , 2.60(t, J=8Hz, 2H) ,
[0238] 3.50(br. s, 1H), 4.05(t, J=8Hz₅ 2H) , 6.83(d, J=2Hz, 1H) , 6.97(d, J=2Hz， 1H)
[0239] 7,43(s, 1H)
[0240] 実施例 3〜 5
[0241]
[0242] 実施例 1 において、 ィ ミ ダゾール 1 5 gの代わり に 4 —ベン ジルピペ リ ジ ン ： I.4 g、 4 — ( 2 , 3 , 4 ー ト リ メ ト キ シベン ジル） ピぺラ ジ ン 2.6 g又はビぺラ ジン 3. 2 gを用いる以外は 実施例 1 と同様に反応及び分離操作を行う こ とによ り 、 それぞ れ対応する 3 , 4 — ジヒ ドロ — 6 — ヒ ド ロキ シ— 2 — ( 2 - ( 4 —ペ ンジノレビペリ ジノ ） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チル— 2 H—ベンゾピラ ン 〔化合物 (5)〕 、 3 , 4 ー ジヒ ドロ 一 6 — ヒ ドロキ シ一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チル— 2 — 〔 2 ― 〔 1 一 C 4 - ( 2 , 3 , 4 ー ト リ メ ト キ シベンジル） ビペラ ジニル〕 〕 ェチル〕 — 2 H—ベンゾビラ ン 〔化合物（22)〕 及び 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シ一 2 — 〔 2 — （ 1 — ビペラ ジニル） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チルー 2 H—べ ンゾビラ ン 〔化合物（33)〕 を得た。 生成物の収率及び物性値を 第 4表に示す。 (HI 's 'ュ q)os' 〜 on
[0243] ¹ (Hf '" 86 〜 S ·2
[0244] ¹ (H8 ^)99 〜
[0245] ' (HOT 〜 96·Ι
[0246] '(Η '" 98'Τ〜 S'l
[0247] ' (Ηΐ ' ΗΟΙ=Γ ^[P)6S"9
[0248] ' (Ηΐ 's · )ε9·卜 S0'
[0249] 1 (H6 '⁵)Ζ '2 ' (U ^:s)Zf 'i
[0250] 9
[0251] C
[0252] ' (Ul '" 9 〜
[0253] ' (H6 '" 2ΐ -〜 S6'I
[0254] ' (Η '" SS'I〜丄 S'T
[0255] 66 ' (He 'ί Z Ό L (ΖΖ)
[0256] (H5 '" 9ε· 〜 96'9
[0257] ' (Ηΐ 's q)oo 〜^'s
[0258] ' (H6 '" OO'S〜
[0259] ' (Η6 02 〜
[0260] ' (HOT ^1ι")06'"[〜0 ί
[0261] ,Ο^ I j ' (HC ' 9Γΐ 9 ·9 9 ( ^ε ^ga Ρ ( ζ Η Κ 0 6 ) (%) 銎
[0262] 畺葸 α Λ ^ >^ K ^ - Ε j ¾ ^ 銎
[0263] ^ ^
[0264] 挲
[0265] 90100/.8df/l3d OZOSO/ 8 O 実施例 6 〜 1 1
[0266] 実施例 1 においてィ ミダゾール 1 5 g ( 0. 2 2 mole) の代わ り にモルホ リ ン、 4 ー メ チルビペ リ ジ ン、 ピぺ リ ジ ン、 4 ー フ ヱ二ルビペ リ ジン、 4 - （ 4 — メ ト キ シフエ二ル） ピペリ ジ ン 又は 4 — ( 4 — メ ト キ シフ ヱ ニル） ピぺラ ジ ンをそれぞれ 0.22 mole用いた以外は同様にして反応及び分離操作を行う こ とによ り 、 それぞれ対応する 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 H — ベ ンゾピラ ン
[0267] I*導体を得た。 それぞれの生成物の収率及び物性値を第 5表 生
[0268] す 第 5表
[0269] 物
[0270] 実施例
[0271] 番号 化合物 収率 F D質量スぺク ト ル
[0272] 番可
[0273] (2) 6 3. 9 ： 1 ： 3 2 0
[0274] (7) 6 7. ί ： .- { 1 7 3 3 2
[0275] 3 (32) 6 δ. 0 ： 1 T 3 1 8
[0276] 9 (37) 6 4. 6 L M 1 3 9 4
[0277] 1 ΰ (38) δ 9. 7 C M 1 4 2 4
[0278] 1 1 (40) ο 5. 6 1 Τ 4 2 5
[0279] 実施例 i 2 〜 1 5
[0280] 実施例 2 においてィ ミ ダゾ—ル i 5 g 、 0. 2 2 mole) の代わ り にチォモゾレホリ ン、 4 一ベンジルビぺリ ジン、 4 一ベンジル ビぺラ ジ ン又は 4 一 ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ トキ シベンジル） ビ ペラジンをそれぞれ .0. 2 2 mo l e用いた以外は同様にし t反応及 び分離操作を行う ことにより、 それぞれ対応する 3 , 4 — ジヒ ドロー 2 H -ベンゾビラン^導体を得た。 それぞれの生成物の 収率及び物性値を第 6表に示す。
[0281] 第 6表 実施例 生 成 物
[0282] 可
[0283] 化合物 収率 F D質量スぺク ト ノレ 番号 (%)
[0284] 実施例 5において得られた 3 , 4 — ジヒ ドロ— 6 — ヒ ドロキ シー 2 — 〔 2 — （ 1 ー ビぺラ ジュル） ェチル〕 — 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チル一 2 Η —べンゾビラ ン 5. 4 g or - ( 4 — ク ロ ロ フ エ二ル〉 ベンジルク ロ リ ド 4. 2 3 g及び トルエ ン 1 0 0 mlからなる混合液を 1 6時間加熱還流した。 得られた反応液を 冷却したのち、 重曹 1. 5 7 gを溶解した水 5 O mlを加えて分液 し、 水層をジェチルェ—テルで抽出した。 有機層及び抽出液を 合し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥したのち、 これより低沸点物 を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラ ムク ロマ トグラフィ 一で精製することにより、 下記の物性を有する 2 — 〔 2 — 〔 1 一 C 4 - [ o - ( 4 一 ク ロ 口 フ エニル） ベンジル〕 ピペラ ジニル〕 〕 ェチル〕 一 3 > 4 — ジ ヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シ — 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チルー 2 H —ベンゾビラ ン 〔化 合物（14)〕 を 1. 0 g得た。
[0285] ¹ H — N M Rスペク トル （ 9 0 M H 2 ) δ ^₁₃ ：
[0286] 1.22(_{S )} 3H) , 1.55〜： L.88(m, 4H) ,
[0287] 1.95 2.20(m, 9H) , 2.25 2.70(m, 12H) ,
[0288] 3.40 4.70(br. s, 1H) , 4.18(s, 1H) ,
[0289] 7,08 7.45(m, 9H)
[0290] F D質量スペク トル ： CM + 1 T 5 1 9
[0291] 実施例 1 7
[0292]
[0293] OCHs 実施例 5 において得られた 3 , 4 — ジヒ ドロ ー 6 — ヒ ド口 キ シ — 2 — 〔 2 — ( 1 — ピぺラ ジュル） ェチル〕 — 2 , 5 , 7 , δ —テ ト ラメ チル一 2 Η—ベンゾピラ ン 5. 5 g、 ピリ ジン 1. 5 g及び 1 , 2 — ジク ロルェタ ン 6 0 mlからなる溶液に、 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シベンゾイ ルク ロ リ ド 4. 4 gを加え、 室温で一 夜攪拌した。 得られた反応液を重曹水にあけ、 1 , 2 -ジクロ ルェタ ンで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した のち、 これより、 低沸点物を減圧下に留去した。 得られた残渣 を シ リ 力ゲルカ ラムク ロマ ト グラ.フ ィ 一で精製したのち、 エタ ノ一ルで再結晶することにより、 下記の物性を有する 3 , 4 - ジ 匕 ド ロ ー 6 - ヒ ド ロ キ シ — 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チルー 2 — ί 2 - ί 1 - 〔 4 — ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シベンゾィ ル） ピペラ ジ二ル〕 ：' ェチル〕 - 2 Η — ベ ンゾピラ ン 〔化合物 (24)〕 を 3 g得た。
[0294] ¹ H — M Rスペク ト ル （ 9 0 M H 2 ) δ ^l_L2 ：
[0295] 1.20(s_s 3H)： 1.60〜1.89(m, 4H) ,
[0296] 1.95〜2,20(m, 9H) _: 2.26〜 2 , 72 (m , 8H) ,
[0297] 3.40〜3.75(m, 4H) _: 3.85(s₃ 9H) ,
[0298] 4, 10〜4.80(br. s, 1H) , 6.60 (s, 2H)
[0299] F D質量スぺク トル ： 〔 M十 1〕 + 5 1 3
[0300] 実施例 1 8〜 2 0
[0301] (ィ） 実施例 2 においてィ ミ ダゾール 1 5 g ( 0. 2 2' mo 1 e) の 代わりにピぺラジン 0. 2 2 mo leを用いる以外は同様に反応及び 分難操作を行う こ とによ り 、 3 , 4 — ジヒ ドロ— 6 — ヒ ドロキ シ— 2 — 〔 3 — ( 1 — ピペラ ジニル） プロ ピル〕 — 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チルー 2 H —べンゾピラ ンを 2. 1 4 g得た。 収率 8 7. 0 %。
[0302] (口） 実施例 1 6 において 3 , 4 — ジヒ ドロ — 6 — ヒ ドロキ シ 一 2 — 〔 2 — ( 1 — ピペラ ジニル） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 ーテ ト ラ メ チルー 2 H — ベンゾビラ ン 5. 4 g ( 1 7 mmole)の代 わり に上記 （ィ ） において得られた 3 , 4 — ジ ヒ ドロ — 6 — ヒ ドロキ シー 2 — C 3 - ( 1 — ピぺラ ジュル） プロ ピル〕 — 2 ,
[0303] 5 , Ί , 8 —テ ト ラ メ チル一 2 H —べ ンゾピラ ンを 1 7 mmo 1 e 用いた以外は同様にして反応及び分離操作を行う こ とによ り 、 対応する 2 — 〔 3 — 〔 1 一 〔 4 一 -: c - ( 4 — ク ロ 口 フ エニル） ベンジル〕 ピぺラ ジュル〕 〕 プロ ピル〕 一 3 , 4 — ジ ヒ ド 口 ―
[0304] 6 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チノレー 2 H — ベン ゾピラ ン 〔化合物（15)〕 を得た。 生成物の収率及び物性値を第 7 表に示す。
[0305] (ハ） 上記 （口） において 一 （ 4 — ク ロ コ フ ヱ ニル） ベン ジ ルク ロ リ ド 4. 2 3 g ( 1 7. 8 mmole)の代わりにベ ン ズヒ ド リ ル ク ロ リ ド又は — （ 2 一一 ピ リ ジル；' ベ ンジルク 口 リ ドをそれぞ れ 1 7. 8 mmole 用いた以外は同様にして反応 &び分離操作を行 う こ とによ り 、 それぞれ対応する 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 H -べ ンゾビラ ン誘導体を得た。 それぞれの生成物の収率及び物性値 を第 7表に示す。 第 Ί表 生 成 物
[0306] 実施例
[0307] 番号 化合物 収率 F D質量スぺク トル
[0308] 万 ( )
[0309] 1 8 (15) 4 8. 2 ( ÷ 1 Τ 5 3 3
[0310] 1 9 (13) 4 4. 1 ί + I T 4 9 9 2 0 (18) 3 7. 4 M + I T 5 0 0 実施例 2 1 〜 2 7
[0311] 実施例 1 6 において — （ 4 _ ク ロ 口 フ エニル） ベンジルク ロ リ ド 4. 2 3 g ( 1 7. 8 mniole)の代わり にベンズヒ ド リ ルク ロ リ ド、 な 一 （ 4 ー メ ト キ シフ エ ニル） ベンジルク ロ リ ド、 o — ( 4 — ブロ モ フ エニル） ベンジルク ロ リ ド、 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シベンジルク ロ リ ド、 4 - メ ト キ シベンジノレク ロ リ ド、 a ( 4 フルオ ロ フ ェニル） ベンジルク ロ リ ド又は 4 一ジメ チルァ ミ ノ ベ ンジルク ロ '/ ドをそれぞれ 1 7. 8 mmole 用いた以 外は同様にして反応及び分離操作を行う ことにより、 それぞれ 対応する 3 , 4 —ジ ヒ ドロ— 2 H—ベンゾピラ ン誘導体を得た それぞれの生成物の収率及び物性値を第 8表に示す。 第 8表 生 成 物
[0312] 実施例
[0313] 备 化合物 収率 F D賞量スぺク ト ル
[0314] 番 (%)
[0315]
[0316] 5 6 5
[0317] 実施例 2 S及び 2 9
[0318] (ィ） 実施例 1 において 3 . 1 - ヒ ■ ヒ キ ン - 2 - 2 — （ 1 - ピペラ ジニル） ェチル： 2 - 5 ： , 8 — テ ト ラ メ チ レ 一 2 Η 一 ヾ ンソ ヒ ラ ン 5. 5 g 1 , . j m m ύ 1 e © 代わり に 3 , 4 — ジ ヒ ド 口 ― 6 - ヒ ド ロキ . - 2 — ·； 3 - ( 1 — ピペラ ジニル） プロ ピル〕 一 2 , 5 , 7 .. 8 - テ ト ラ メ チル 一 2 H -· ベ ンゾピラ ン 1 7. 3 mmo 1 eを用いた以外は同様にして 反応及び分離操作を行う こ とによ り 、 対応する 3 > 4 - ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ド ロキ シ — 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チ几 - 2 — ： 3 — 〔 1 — C 4 - ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ トキシベンゾィ ル） ビ ペラ ジニル〕 〕 プロ ビル〕 — 2 Η—ベンゾピラ ン 〔化合物（25)〕 を得た。 生成物の収率及び物性値を第 9表に示す。
[0319] (口） 上記 （ィ） において 3 , 4 , 5 — ト リ メ トキシベンゾィ ルク ロ リ ド 4. 4 g ( 1 7. 3 mmole) の代わりに 4 —ク ロルベン ゾィルク ロ リ ドを 1 7. 3 mmole用いた以外は同様にして反応及 び分離操作を行う ことにより、 対応する 2 — 〔 3 — 〔 1 — C 4 - ( 4 一ク ロ口べンゾィ ル） ビぺラジュノレ〕 〕 フ '口 ビル〕 一 3 , 4 —ジヒ ドロー 6 — ヒ ドロキシ一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チ ルー 2 H -ベンゾピラ ン 〔化合物（35)〕 を得た。 生成物の収率 及び物性値を第 9表に示す。
[0320] 第 9表 生 成 物
[0321] 実施例
[0322] 番号 化合物 収率 F D質量スぺク トル
[0323] 番号 (%)
[0324] 2 8 (25) 7 8. 9 CM + 1 T 5 2 7
[0325] 2 9 (35) 7 5. 1 CM + 1 Τ 4 7 1 実
[0326] 窒素雰囲気下、 トルエ ン 1 0 0 m 1、 1 一べンジルビペラ ジ ン 1 0. 8 g及び 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シ — 2 — 〔 2 — ( P — ト ルエ ンスルホニルォキ シ） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 ーテ ト ラ メ チルー 2 H — ベンゾピラ ン 8. 2 g ( 2 0. 3 mmole) からなる溶液を 3. 5時間加熱還流した。 得られた反応液を水に あけ、 ト ルエ ンで抽出した。 ト ルエ ン層を水洗し、 無水硫羧ナ ト リ ゥムで乾燥したのち、 これより低沸点物を減圧下に留去し た。 その残渣をン リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製す るこ とによ り 、 下記の物性を有す,る 3 , 4 — ジヒ ドロー 6 - ヒ ド 口 キ シ — 2 — 2 - ： i - ( 4 — ベンジノレピぺラ ジ二ル） ： ェチル： 一 2 > 5 ： 7 , 8 - テ ト ラ メ チル一 2 H — ベンゾピラ ン 〔化合物（10)〕 を 3. 5 g得た。 収率 4 2. 2 %。
[0327] F D質量スぺク ト ル -: ： M 4 0 8
[0328] ! H — >： M R スペク ト ル （ 9 0 M H 2 ) 5 3 ₃ ：
[0329] 1.15 is, jH) : i.53〜し 8ί)ΰ. Η'· -
[0330] 1.97-2. !4 ('η, 3Η: 2.26〜2.65 12H : -
[0331] 3.87(s, 2H) _: 4.40〜5.10(br. :,_: 1H) ,
[0332] 7.20(s_: 5H)
[0333] 実施例 3 1 〜 3 6
[0334] 実施洌 3 0 において 1 . ベ ンジルピぺ ラ ジ ン 1 0. 8 g (61.4 mmole)の代わりにチオモルホ リ ン、 1 一 フ ェ 二ルピぺう ジ ン、 ピ口 リ ジ ン.、 1 一 メ チルピペラ ジ ン、 1 — (4一 ク ロ 口 ベンジル） ピぺラ ジ ン又は 2 — ゥ ンデシルィ ミ ダゾ—ルをそれぞれ 6 1. 4 mmole 用いた以外は同様に して反応及び分離操作を行う こ とに より 、 それぞれ対応する 3 _: 4 -- ジ ヒ ドロ — 2 H — ベ ンゾピラ ン誘 33導体を得た。 それぞれの生成物の収率及び物性値を第 1 0 表に示す。
[0335] 第 1 0表 生 成 物
[0336] 実施例
[0337] 番号 化合物 収率 ¹ H ス ペク ト ル F D質量
[0338] 番号 (90 H2) δ スペク ト ル
[0339] 3
[0340] 59〜； L95(m, 8H) ,
[0341] 95〜2.23(m, 9K) ..
[0342] 6〜2.85(m, 8H) ,
[0343] 35〜5.50(br. s, 1H)
[0344] AD ORIGINAL (第 1 0 表の镜き）
[0345] 3 4 (8) 4 3. 2 1.25 (s, 3H) , ί Μ 7332
[0346] 1, 53〜し 80 (πι, 4Η) _:
[0347] l .'30〜 2.10(m, 9Η) ,
[0348] 2.19 (5. 3Η) - 2.26 - .6 ^. 12H) ,
[0349] 3.73〜4.57 (b s: 1Η)
[0350] 4
[0351] 3 5 (26) 3 3. 0 i .26 (s_; 3H) , ：; M T 442
[0352] 1.53〜 1.84 (ra, ill) ,
[0353] i .36〜 2.13 (m_: 9H) ,
[0354] 2.21〜2.63 (w. :2H) ,
[0355] 3.36 (s, 2H) _;
[0356] 3. 0〜4.6i br. s . iiO . T . IT ·' s , 1 H)
[0357] 3 6 (41) 2 3. 1 0. S 1 ( t _: J = 6H^. _; ； ； 454
[0358] i . i 9 ( r, , I^s - 1.21 (：,. Η) - 1.30〜 1.75 (br. ；', _: IH) ,
[0359] 1.61〜 1.8了 (.m_: IH) ,
[0360] 2.01〜2.14 (m, SH) ,
[0361] 2.33〜2.69 (m: 4H) ,
[0362] 3.96 (t, J-8Hz_: 2H) _;
[0363] 6.68 (d, J = 2Hz, IH) _:
[0364] 6.83 (d.. J = 2Hz _; iH) 実
[0365] 窒素雰囲気下、 1 , 2 —ジク ロルェタ ン 1 0 O ml、 ビリ ジ ン 1. 4 9 g及び 4 一 〔 2 — ( 3 , 4 — ジヒ ドロー 6 - ヒ ドロキ シ - 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チルー 2 H—ベンゾピラ ン一 2 — ィ ル） ェチル〕 ビぺラ ジ ン 5. 0 g ( 1 5. 7 mmole) からなる溶 液に塩化べンゾィ ル 2. 0 2 gを滴下し、 室温で 1夜攪拌した。 得られた反応液を水にあけ、 1 , 2 —ジク ロルェタ ンで抽出し た。 抽出液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥したのち、 これより低 沸点物を減圧下に留去した。 その残渣をシ リ カゲルカ ラムクロ マ トグラフィ 一で精製することにより、 下記の物性を有する 2 一 〔 2 — 〔 1 一 （ 4 一べンゾィ ルビペラ ジニル） 〕 ェチル〕 一 3 , 4—ジヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シ一 2 , 5， 7 , 8 —テ ト ラ メ チルー 2 H—べンゾビラ ン 〔化合物（23)〕 を 4. 2 g得た。 収 率 6 3 %。
[0366] F D質量スペク トル ： 〔ΜΓ 4 2 2
[0367] ' Η— N M Rスぺク トノレ （ 9 0 M H z ) δ ggi_{l 3} ：
[0368] 1.16(s, 3H) , 1.55〜1.84(m, 4H) ,
[0369] 1.97〜2.13(m, 9H) , 2.22〜 2.67 (m, 8H) ,
[0370] 3.23〜3.80(m, 4Η) , 4.65(s, 1Η),
[0371] 7.31(s, 5H), 実施例 3 8 〜 4 3
[0372] 実施例 3 7 において塩化ベンゾィ ル 2. 0 2 g ( 1 4. 4 mmole)
[0373] の代わりに塩化シ ンナモ イ ル、 4 —メ チルベンゾィ ノレク ロ リ ド、 フ エニ ノレ アセチノレク ロ リ ド、 4 ー メ ト キ シベンゾイ スレク ロ リ ド、 塩鈸ニコ チ ン酸ク ロ リ ド又は 4 — ク ロ ベ ンゾイ ルク π リ ドを それぞれ 丄 4. 4 mmole 用いた以外は同様にして反応及び分離操 作を行う こ とによ り 、 それぞれ対応する 3 > 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2
[0374] H - べンゾピラ ン誘導体を得た。 それぞ の生成物の収率及び
[0375] 生
[0376] 物性値を第 1 1 表に示す。
[0377] 第 1 1 表
[0378] 物
[0379] 実施例
[0380] 番号 化合物 权率 'H- MRスぺク ト ル F D M質量
[0381] α
[0382] (yO Hz) 3 H 2？ スペク ト ル
[0383] (42) ί.2ϋ(5 , Κ·：
[0384] l.;)0〜 i .30(m: 4H) ,
[0385] 2.00〜2.20(m_: 9H) _s
[0386] 2.36〜2,71 (m, 8H) _:
[0387] 3.55〜3.83(m, 4H) _:
[0388] 4.21〜4,56(br. s, 1H)
[0389] 6.83(d, J=16Hz, 1H) ,
[0390] 7.64(d, J=16Hz, 1H) ,
[0391] 了.22〜了.56(m_: 5H)
[0392] RIGINAL (第 1 1 表の続き）
[0393] 3 9 (43) 6 7. 0 1.16 (s, 3H) M T 436
[0394] 1.55〜： L.84(m, 4H) ,
[0395] 1.93〜2.17 (m, 9H) ,
[0396] 2.28 (s, 3H) ,
[0397] 2.30〜2.66(m, 8H) ,
[0398] 3.26〜3.74(m, 4H) ,
[0399] 4.64(s, 1H) ,
[0400] 7.10 (d, J = 8Hz, 2H) ,
[0401] 7.24 (d, J = 8Hz, 2H)
[0402] 4 0 (44) 3 5. 0 i.16(s_: 3H) , 〔 M； 436
[0403] 1.54〜1.84(m, 4H) ,
[0404] i.94〜2.63(m, 1了 H) ,
[0405] 3.26〜 3.63(m, 4H) ,
[0406] 3.65(s, 2H) _:
[0407] 4.33(s_: 1H) _:
[0408] " 7.22(s_: 5H)
[0409] 1 (36) 6 3. 2 1.20 (s, 3H) , M7 452 l,55〜1.86(m_: 4H) _:
[0410] 2.00〜2.20(m, 9H) ,
[0411] 2,30〜2.68(m, 8H) ,
[0412] 3.43〜3.69(m, 4H) ,
[0413]
[0414] 4.16〜4.53(br. s, 1H)
[0415] BAD ORIGINAL
[0416] '(Π 's 'jq)S8'卜 o
[0417] ' (H ^tu 08'S〜！ ^S'S
[0418] ' (H8 '« 9i 〜 2S
[0419] ' (H6 '" ^ 〜 86'ΐ
[0420] ' '" Τ6·ΐ〜Τ9·ΐ
[0421] 9 i ) ' (H8 Z .9 9 ( )
[0422] ' (Ηΐ )98' 〜 S9'丄
[0423] ' (H2 'i")9 〜 SZ'
[0424] ' (Ηΐ
[0425] * (Η8 〜 οε
[0426] ' (Η6 '« 92 〜 SO
[0427] '(_Η 'ui) 6'I〜09'I
[0428] 2Z i ) '(HS 's)02-I 8 *S 9 (S Z
[0429]
[0430] * (U 'zH6=f 'P)98'9
[0431] ( f ϋ0 I ΐ
[0432] IS
[0433] 90lOO/Z.8df/lDd OiOSO/.8 OW オー トク レーブ中で トルエ ン 1 0 O ml、 ィ ミダゾ一ノレ 3 2. 6 g及び 3 , 4 — ジヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シ— 2 — ( p — トルェ ンスルホニルォキ シ） メ チル一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チル — 2 H—ベンゾビラ ン 1 8. 7 g ( 4 9. 7 mmole) からなる溶液 を 2 0 0 でで 4時間攬拌した。 オー トク レーブを冷却したのち、 得られた反応液を水にあけ、 ジェチルエーテルで抽出した。 ェ 一テル層を飽和食塩水で洗滌したのち、 無水硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥した。 これより低沸点物を'减圧下に留去し、 得られた残渣 をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト ダラ.フ ィ 一で精製する こ とによ り 、 下記の物性を有する 3 , 4 — ジヒ ドロ— 6 — ヒ ドロキ シ— 2 — ( 1 一 イ ミダゾリ ル） メ チル— 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チル 一 2 H -べンゾビラ ン 〔化合物（46)〕 を 1. 9 g得た。 収率 13.9
[0434] F D質量スペク トル ： CMT 2 8 6
[0435] ¹ H— N M Rスぺク トノレ （ 9 0 M H z ) δ g!_{L 3} ：
[0436] 1.09(s, 3H) , 1.55〜1.80(m, 2H) ,
[0437] 1.97〜2.19(m, 9H) , 2.58(t, J=7Hz, 2H) ,
[0438] 3.96(s, 2H), 5.23〜5.76(br. s, 1H) ,
[0439] 6.87〜7.04(m, 2H) , 7.43(s, 1H)
[0440] 実施例 4 5
[0441] (ィ
[0442]
[0443] (ィ 〉 オー ト ク レーブ中で 2 — （ 2 — シァノ エチル） — 3 , 4 ー ジヒ ドロ ー 6 — ヒ ド ロキ シ一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チル 一 2 Η—ベンゾビラ ン 5. 1 8 g、 エタノ ールァ ミ ン 3. 0 5 g及 び塩化亜鉛 0. 1 4 gからなる溶液を攪拌しながら 2 0 0 'cで 9 時間反応させた。 冷却後、 反応混合物をシ リ カゲルカ ラムク ロ マ トグラフ ィ 一で精製する ことにより、 下記の物性を有する N ― 〔 3 — ( 3 , 4 — ジヒ ド ロ ー 6 — ヒ ド ロキ シ一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チルー 2 H —ベンゾピラ ン一 2 — ィ ノレ） 一 1 ー ィ ミ ノ プロ ピル〕 — N— ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） ァ ミ ンの白色 結晶を 4. 8 6 g得た。 収率 8 0 %。
[0444] F D質量スペク ト ル ： CM + 1 3 2 1
[0445] 1 H — N M Rスぺク トル （ 9 0 M H 2 ) δ S¾ _DMS0 ：
[0446] 1.10(s, 3H) , 1.57〜1.74(m, 4H) ,
[0447] 1.97 (s, 6H) , 2.01(s, 3H) ,
[0448] 2.06〜2.14(m, 2H) , 2.38〜2.51 (m, 2H) ,
[0449] 2.72(t, J=llHz, 2H), 3.32(t, J=llHz, 2H)
[0450] (口） N— 〔 3 — ( 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シー 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チノレー 2 H—べンゾビラ ン一 2 — ィ ノレ） 一 1 — ィ ミ ノ プロ ビル〕 — N— ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチル） ア ミ ン 1. 4 3 g と 1 , 4 — ジォキサン 2 0 m 1とからなる溶液に三弗 化硼素エーテル錯体 0.7 mlを室温で滴下し、 滴下終了後、 6時 間加熱還流した。 冷却後、 反応液を水にあけ、 ジク ロルメ タ ン で抽出した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥したのち、 こ れより減圧下に低沸点物を留去した。 得られた残渣をシリ カゲ ルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製し、 さ らにジグロルメ タ ン で再結晶することにより、 下記の物性を有する 3 , 4 — ジヒ ド 口 一 6 — ヒ ドロキ シー 2 — （ォキサゾリ ン一 2 — ィ ル） ェチル 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チルー 2 H—べンゾピラ ン 〔化合 物（47)〕 の白色結晶 0.4 3 gを得た。 収率 3 1 %。
[0451] F D質量スぺク ト ル ： 〔MT 3 0 3
[0452] l H— N M Rスぺク トノレ （ 9 0 M H z ) δ ΐι₃ ：
[0453] 1.17(s, 3H) , 1.65〜1.85(m, 4Η) ,
[0454] 2.04(s, 6Η), 2.07(s, 3H) ,
[0455] 2.28〜2.62(m, 4H)， 3.60〜3.80 (m, 2H) ,
[0456] 4.03〜4.27(m, 2H)
[0457] 実施例 4 6
[0458] (ィ）
[0459] (a)
[0460] (ィ） 窒素雰囲気下、 ピラ ゾール 2. .4 8 g とテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 0 0 m 1とからなる溶液を一 4 0 °c の温度に保ちながら、 こ の溶液に η -ブチルリ チウ ムの 1 5 %へキサ ン溶液 1 8 m 1をゆ つ く り と滴下した。 滴下終了後、 混合液の温度を室温まで上げ、
[0461] 8
[0462] 3 0分間攪拌した。 次いで、 こ の反応液を氷冷し、 これに 3 , 4 一 ジヒ ド ロ ー 6 ― ベンジルォキ シ 一 2 一 ' 2 - ( ρ — ト ルェ ンスルホニル才キ シ：） ェチル〕 --- 2 , δ , Ί , 8 —テ ト ラ メ チ ル ― 2 Η -- へ ン ゾ ピ ' ン 1 5. 0 g ( 3 0. 3 mmole)のテ ト ラ ヒ ド コ フ ン 3 (j mlの ^液-もゆっ く り と滴下し、 滴下終了後、 1 6 時間加熱還流させた- 得ふれた反応液を水にあけ.. ジェチルエーテルで抽出し、 抽 出液を水冼し、 さ らに飽和食塩水て洗滌したのち、 無水硫酸ナ ト リ ゥ 丄— Γ乾燥し 。 これより减圧下に低沸点物を留去し、 得 られた残渣をシ リ 力 τルカ ラ ムク マ ト グ フ ィ 一で精製する こ とによ り 、 下記の物性を有する 3 > 4 — ジ ヒ ドロ ー 6 —ベン ルォ キ - 、ピラ ゾール 1 ― ィ ルヽ ェチル〕 ― ラ メ チル - 2 tl ンソ ヒ ラ ン 6. 1 g 浮た。 $ 5 1. 6 %
[0463] F D賈量スぺク ;·ル M； 3 9 0
[0464] 1 H - N M R レ ί 0 M H 2 ) δ m ：
[0465] し i9(s_: 3Η) ' 1.62 2.30(m: i3H)
[0466] 2.52(t_s J:8Hz, 2H) 3.87 4.39(m, 2H) ,
[0467] 4.61 (s, 2H) _: 6.07 6.17 (m, 1H) ,
[0468] 7.20〜了 ·53(ιιι, 7!1) '、口） 窒素雰囲気下、 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ — 6 — ベンジルォキ シ 一 2 — 〔 2 — （ビラゾールー 1 一 ィ ル） ェチル〕 — 2 , 5 , 7 , 8 ーテ ト ラ メ チル一 2 H—べンゾピラ ン 6. 1 g ( 1 5. 6 mmole) とジクロルメ タン 3 0 mlとからなる溶液を一 3 0 での温度に冷 却した。 次いで、 この溶液に三塩化硼素のジクロルメタ ン溶液 ( 1 mole/ の濃度） 1 9. 2 mlをゆつ ぐり と滴下した。 滴下終 了後、 混合液を室温で 2時間攪拌したのち、 反応液を水にあけ、 ジク口ルメタンで抽出した。'抽出液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥したのち、 これより減圧下に低沸点物を留去した。 得られた 残渣をシ リ 力ゲル力 ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製する こ とに より、 下記の物性を有する 3 , 4 —ジヒ ドロ— 6 — ヒ ドロキシ — 2 — ( 2 - (ピラゾール一 1 -ィ ノレ） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チルー 2 H—べンゾピラ ン 〔化合物（48)〕 を 3. 4 g得た。 収率 7 2. 5 %。
[0469] F D質量スペク ト ル ： 〔M 3 0 0
[0470] i H— NM Rスぺク トノレ （ 9 0 M H z ) δ gg|_0D ：
[0471] 1.21(s， 3H) , 1.67〜2.31(m， 13H) ,
[0472] 2.57(t, J = 7Hz, 2H) , 4,50(t, J=7Hz, 2H) ,
[0473] 4.79(s, 1H) , 6.55(t, J=2Hz, 1H) ,
[0474] 8.00(d, J=2Hz, 1H) , 8.08(d, J=2Hz, 1H)
[0475] 実施例 4 7窒素雰囲気下、 3 , 4 — ジヒ ドロ— 6 — ヒ ドロキ シー 2 — 〔 2 — （ 1 - ビぺラ ジュル） ェチル〕 — 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チル一 2 H—べンゾピラ ン 5. 0 g ( 1 5. 7 mmole)、 o - ( 2 一 ピリ ジル） ベンジルク ロ リ ド 9. 6 g、 トルエ ン 1 0 0 m 1及び ジメ チルホルムァ ミ ド 1 0 0 mlからなる溶液を 1 0時間加熱還 流した。 得られた反応液を重曹水にあけ、 トルエ ンで抽出した。 トルエ ン層を水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥したのち、 こ れょり低沸点物を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ カゲ ルカ ラムク ロ マ ト グラ フ ィ ーで精製する こ とによ り 、 下記の物 性を有する 3 , 4 — ジ ヒ ドロ— 6 — ヒ ドロキ シ — 2 — 〔 2 — ( 1 一 C 4 - C oc - ( 2 — ピ リ ジル） ベンジル〕 ビべラ ジュル〕 〕 ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チルー 2 H —ベンゾビラ ン 〔化合物（17)〕 を 1. 7 g得た。 収率 2 2. 3 %。
[0476] F D質量スぺク トノレ ： 〔Μ ;Γ 4 8 5
[0477] ' Η — N M Rスペク ト ル （ 9 0 M H z ) δ ggg_{L 3} ：
[0478] 1.12(s, 3H) , 1.53〜1.83(m, 4H) ,
[0479] 1.84〜2.12(m, 9H) , 2.22 〜2.61(m, 12H) ,
[0480] 3,20〜3.80(br. s, 1H), 4.33(s, 1H) ,
[0481] 6.86〜7.55(tn, 810, 8.43(d, J = 5Hz, 1H)
[0482] 実施例 4 8
[0483] HO 丽 脆
[0484] 'CN オー トク レーブ中で 3 — （ 3 , 4 —ジヒ ドロ一 6 —ヒ ドロキ シー 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チルー 2 H—べンゾビラ ン一 2 - ィ ル〉 プロ ピオ二 ト リ ノレ 3. 1 g、 エチレ ンジァミ ン 1. 8 g及 び塩化亜鉛 0. 0 8 gからなる溶液を 2 0 0 でで 9時間加熱反応 した。 冷却後、 得られた反応混合物をシ リ カゲルカ ラムクロマ トグラフィ 一で精製し、 さらにジク ロルメ タンから再結晶する ことにより、 下記の物性を有する 3 , 4—ジヒ ドロー 6 —ヒ ド ロキ シ一 2 — 〔 2 — (イ ミダゾリ ン一 2 — ィ ル） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チルー 2 H ^ベンゾビラ ン 〔化合物（49)〕 の黄色結晶 2. 5 gを得た。 収率 6 9 %。
[0485] F D質量スペク トル ： 〔Μ + 1 Γ 3 0 3
[0486] ^ H— N M Rスぺク ト スレ （ 9 0 M H z ) 6？ S!_{L 3} ：
[0487] 1.10(s, 3H) , 1.59〜： L.78 , 4H) ,
[0488] 2.00(s, 6H) , 2.07(s, 3H) ,
[0489] 2.15〜2.45(m, 4H) , 3.44(s, 4H) ,
[0490] 5.29(br. s， 2H)
[0491] 実施例 4 9
[0492]
[0493] 窒素雰囲気下、 トルエ ン 1 0 0 ml、 1 — ビぺラ ジ ンエタノ ー ル 2 5. 0 g及び 3 , 4 — ジヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シ一 2·— 〔 2 一 （ ρ — トノレエ ンスルホニルォキ シ） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チル一 2 Η—べンゾピラ ン 1 2. 2 g ( 0.038mole) からなる溶液を 8時間加熱還流した。 得られた反応液を水にあ け、 ト ルエ ンで抽出した。 トルエ ン層を水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥したのち、 これより低沸点物を減圧下に留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ トグラフィ 一で精製す ることにより、 下記の物性を有する 3 , 4 — ジ ヒ ドロ— 6 — ヒ ドロキ シ— 2 — 〔 2 — 〔 1 一 〔 4 — ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） ビペラ ジニル〕 〕 ェチル〕 — 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チル— 2 H—べンゾピラ ン 〔化合物 )〕 を 6. 8 4 g得た。 収率 4 9. 3 %。
[0494] F D質量スペク ト ル ： 〔Μ + 1 Γ 3 6 3
[0495] ' Η — N M Rスぺク ト ノレ （ 9 0 M H z ) δ g¾g ：
[0496] 1.30(s, 3H) , 1.77〜2.26(m, 13H) ,
[0497] 2.50〜3.30(m, 14H)， 3.82(t, J=6Hz, 2H) ,
[0498] 4.81 is, 2H)
[0499] 実施例 5 0 〜 6 2
[0500] 実施例 3 0 において 1 —ベンジルビべラ ジ ン 1 0. 8 g (61. 4 mmo 1 e)の代わりに 1 一 （ 4 一 ト リ フノレオ ロ メ チノレべンジノレ） ビ ペラ 55555 ジ ン、 1 一 （ 2 , 4 — ジク ロ ロ ベンジル） ピぺラ ジ ン、 1 ο
[0501] ― ( 3 , 4 — ジク ロ 口ベンジル） ピぺラ ジ ン、 1 — ( 4 ーフノレ ォ ロベンジル） ピぺラ ジ ン、 1 一 （ 4 —ブロモベンジル） ピぺ ラ ジ ン、 1 — ( 3 —フ エ ノ キ シベ ンジル） ピぺラ ジ ン、 1 ーテ 二ルビペラ ジ ン、 1 一 （ 4 — シァ ノ ベンジル） ピペラ ジ ン、 1 一 （ 1 一 ナフチノレメ チル） ピぺラ ジ ン、 1 一 （ 2 _ナフチノレメ チル） ピぺラ ジ ン、 1 - ニコ チュルピぺラ ジン、 1 — ( 4 一二 ドロ ベンジル） ピペラ ジ ン又は 1 ―シンナ ミ ルピぺラ ジンをそ れぞれ 6 1. 4 tn m o l e 用いた以外 同様にして反応及び分離操作 を行う こ とにより、 それぞれ対応する 3 , 4 —ジヒ ドロ — 2 H ベンゾピラ ン誘導体を得た。 それぞれの生成物の収率及び物 性値を第 1 2表に示す。
[0502] 第 1 2衷 実施 m 生 成 物
[0503] t 口 化合物 収率 F D質量
[0504] 番 π (%) ス ぺク ト ゾレ
[0505] (50) 3 2. 1 ί + 1 r 4 7
[0506] I 7
[0507]
[0508] 4 8 9
[0509] L (第 1 2 表の続き）
[0510] 0 5 (55) 5 8. 3 - γ·
[0511] 丄 5 0 1
[0512] 5 6 (56) 3 「
[0513] 8. 1 M - 1
[0514] L 4 1 0
[0515] o (57) 5 3. (M 4 3 4
[0516] o v
[0517] ΰ 0 (D8) 6 3. 8 . M - 4 0 3
[0518] 0 9 (59) 0 0. 9 C M 4 5 9
[0519] D 0 (ΰθ) 3 6. 5 " - 丄 4 1 0
[0520] 6 Ί ( 61 j 6 1. 2 CM + 丄 4 5 4
[0521] 6 (62) 3 4. ； + 上 4 3 δ 5¾例 6 3 〜 S S
[0522] 実施洌 3 了 において塩化ベ ンゾィ ル 2. 0 2 g ( 1 4. 4 mmole)
[0523] わり に 2 — ナ フ ト イ .' I ク リ ド、 4 ン ァ ノ ベ ンゾ .ί ルク
[0524] リ 、 1 ― ト リ フ ルオ メ チルベンゾイ ルク 口 リ ド、 ί ― ジ
[0525] メ チ ル 7 ミ ノ ぺ ンゾイ ル ク '！ ， 1 - 十 フ ¹ イ ル ク ロ リ ド又
[0526] : 2 - ÷ノ イ ク リ ドをそれぞれ i 4. 4 wmo 1 e 用いた以外は
[0527] して反応及び分離操作を行う こ とに よ り 、 それぞれ対応
[0528] する 3 , 4 - ノ： ヒ ド - 2 H -ベ ンゾピラ ン誘導体を得た。 そ
[0529] れぞれの生成物の収率及 物性値を第 〖 3 表に示す。
[0530] BAD ORlGINAt (U ^!ZH8 = f 'P S'丄
[0531] (Ηό ^: Η8=Γ ^lP)Q2'L
[0532] 1 (HT ^:s)8
[0533] (II T '« ^'ε〜2(τε
[0534] (HI ^)39'S〜0S'I
[0535] 06 J Vi ' (HC ^:ε)2ΓΙ (99) c (HS Hr ^;Ρ)09·
[0536] (Η · ； ^!P)9S'
[0537] - (Ηΐ ^!Cf--^ Hi' ' )ひ S'S〜86'S
[0538] in i K ¹ (He 's)n'i I 'I 6 (t9)
[0539] (H_L ^:u 丄 8' 〜 82'
[0540] ' (HI '^) ΖΒ'^
[0541] 9
[0542] '- (η- ^) 1' -^ ίΖ'2
[0543] z 〜 £s'i
[0544] ¹ (H '⁵)0Τ*ΐ (C9)
[0545] n( ^ >- ^Z "IU S (^zHk06.) (¾)
[0546] 畺葛 a d ( ^a^^-H, ¾
[0547] i¾ ^
[0548] 29 一
[0549] 90100/Z.8df/X3d 0i0S0/i8 O.W (第 1 3 表の続き）
[0550] 6 6 (67) 4 9. 2 20(s, 3H) , ί ΜΓ 465
[0551] 5
[0552] 9
[0553] 55〜2.67(m, 21H) ,
[0554] 92 (s: 6H) _:
[0555] 45〜3.70(m, 4H) _:
[0556] 20へ 5,23(br. s: 1H) ,
[0557] 61 (d_: J = 8Hz. 211) ,
[0558] 30 ( J = SHz, 2H)
[0559] (6；]！ 0 1 19(5, , 3H) - [ ΜΪ 472
[0560] 〜 2.G6(:m. 21H) -
[0561] 03〜3.25(!ti:' ： H) ·.
[0562] 76〜 00 (m: ：
[0563] 20('s， 1H) _;
[0564] 13 3. 3；!： · ； 428
[0565] 91 (s, 1H) ,
[0566] 89〜7.44(m, 3H)
[0567] 実施例 63 〜 了 i
[0568] 実施例 1 6 において -- ( 4 一 ク コ フ ニ ニル） ベ ンジルク
[0569] π 4. 2 3 g ( 1 6. 7 mmo 1 e)の代わり フ エ ネチルク α リ ド
[0570] 3 ク α ベ ン シルク 口 リ ド 7 は 2 — ク ロ コ ベ ン ジルク ロ リ ド
[0571] k をそれぞれ 1 6. minole 用いた以外は同様にして反応及び.分離 操作を行う こ とにより、 それぞれ対応する 3 , 4 -ジヒ ドロ -- 2 H -ベンゾピラン誘導体を得た。 それぞれの生成物の収率及 び物性値を第 1 4表に示す。
[0572] 第 1 4表 生 成 物
[0573] 実施例
[0574] 番号 化合物 収率 'H- Rス ベク ト ル F D質量
[0575] OOHHz) 8 l_{l z} スペク ト ル
[0576] 53〜1.81(m_: ίΗ) ,
[0577] 30〜2.10(rn_: 9H) _:
[0578] 25〜2.6"m₃- 12H),
[0579] 40(s_: 2H) _:
[0580] 63〜5-36(br. s, 1H)
[0581] 22 (s, 5H)
[0582] L60〜2.20(m, 15H)
[0583] 2.56(t, J=6Hz_i 2H)
[0584] 3.68(m, 8H) ,
[0585] 4.56(s, 211) ,
[0586] 4.73(s_: 1H) ,
[0587] 7.29〜？.93 (m_: 1H)
[0588] BAD ORIGIN^ 次に、 3 , 4 — ジ ヒ ドロ — 2 H —ベンゾピラ ン誘導体類 （ I ) の う ち 3 , 4 - ジ ヒ ドロ — 6 — 匕 ド ロ キ シ — 2 — 〔 2 — 〔 1 —
[0589] ( 1 H — イ ミダゾリ ル） 〕 ェチル〕 — 2 , 5 , 了 ， 8 — テ ト ラ メ チル 2 H - -ベンゾピラ ン 〔化合物（30)〕 を活性成分と した 製剤例を示す。
[0590] ¾施例 7 2 力 プセル剤
[0591] 化合物（30)
[0592] 敏結晶セルコ ー ズ
[0593] 6
[0594] ト ウ モ ：； テ ンプン 5
[0595] A 瑭
[0596] ポ リ ビュルピロ リ ド ン
[0597] 全 量 1 3 0 g ·
[0598] 上記成分' り頹 ¾化し 、 ：、 チ ン硬 o o0 - 23 カ プセ ，'レ 丄： 000 力 ：'。 セルに充 ¾し た， i カ ブ - - ί匕- 物 2 0 mg を舍有する ,
[0599] xi^ - 3 .M
[0600] it 物（30)
[0601] ¾結晶 ル ー ズ
[0602] ト ウモ ロ コ シ ' ン フ。 ン
[0603] 全 量 1 , 0 0 0 g
[0604] 化合物（30)をァセ ト ンに 解し、 次いで ：れを微結晶セル口 ー ズに吸着させたの ち、 乾燥した。 これを ト ウ モ コ シデンプ ン と混合し、 常法によ り散剤と し 、 化合物（30)の 2 0 倍散剤 を調製した。
[0605] BAD ORIGINAL 実施例 7 4 錠剤
[0606] 化合物（30) 1 0 g
[0607] ト ウ モ ロ コ シデンプン 1 0 g
[0608] 乳 糖 2 0 g
[0609] 力ノレボキ シメ チノレセゾレロ ズ力ノレシゥ ム 1 0 g
[0610] 凝結晶セル口一ズ 3 5 g
[0611] ポ リ ヒ'二ルピ口 リ ド ン 5 g
[0612] タルク 1 0 g 全 量 1 0 0 g
[0613] 化合物（30)をァセ ト ンに溶解し、 次いでこれを微結晶セル口 一ズに吸着させたのち、 乾燥した。 これに ト ウモロコ シデンプ ン、 乳糖、 力 ルボキ ンメ チルセルコ 一ズ力 ルシゥ ムを混合し、 次いでポリ ニル ビ π リ ド ンの水溶 ¾を結合剤と して加えて常 法により顆粒化した。 二れを滑沢剤と してタ ルクを加えて混合 したのち、 1 錠 1 0 0 の錠剤に打锭した。 1 锭中には化合物
[0614] (30； 1 0； ngを含有する。
[0615] 実施洌了 5 注射剤
[0616] 化合物 (.30) i 0 g 可溶化剤 Nikkol HCO-60(日光ケ ミ カル社製品名） 3 7 g ゴマ油 2 g 塩化ナ ト リ ウ ム 9 g プロ ピ レ ングリ コ 一 .'レ 4 0 g リ ン酸緩衝液 （ 0. 1 M , pH 6. 0 ) 1 0 0 g 蒸留水 全 量 1 , 0 0 0 g
[0617] BAD ORIGINAL 化合物（30)、 ikkol HCO-60、 ゴマ油及び半量のプロ ピ レ ン
[0618] グリ コ -ルを混合して約 8 0 でで加温溶解し、 これにリ ン黢緩 衝液及び塩化ナ ト リ ウムとプロ ピレングリ コ ールを予め溶解し た蒸留水を約 8 0 てに加温して加え、 全量 1， 000m 1の水溶液と
[0619] した。 この水 '；容液を 2 m 1のァ ンブルに分注して熔閉したのち、 加温 -M菌した。
[0620] 丄眚中、 化 ^物（30) 2 0 を 有する。
[0621] 本発明によれば、 医薬として有用な新規な 3 , 4 - ジヒ ド π
[0622] 6
[0623] 7
[0624] 一 2 H -ベンゾビラ ン誘導体類 （ I ) が提供される。 3 , 4 .
[0625] ジヒ ドロ - 2 H - ペ ンゾピラ ン誘導体類 （ I ) は、 前記の試験 の ¾果から明らかなとおり 、 5 - リ ポ キ シゲナ―ゼの作用を著 明に IS害する こ とかてき 、 {£つて 5 リ ： f キシゲナーゼの作用 によって生成されるァ レルギ一発症因子 --:ある L T C ₄、 L T
[0626] D 4 な " 0 π ィ コ ト リ ェ ： '頃 ¾生を効果的に抑制する こ とが
[0627] き る _e また 3 . 4 - - ヒ Vコ 2 H -ベンゾピラ ン誘導体類
[0628] ' Ϊ = 抗ア レルギ ー作 J¾、 ½ ヒ ン作用、 脂質過 ¾化防 止 ) ¾、 小扳凝集仰制作用をも ^わせ肓する 。
[0629] RI^SM L

权利要求:
Claims
請求の範囲
1 . 一般式
(式中、 ηは 1、 2又は 3 の整数を表わし、 Rは 、 — 、 から成る群から選ばれる含窒素複素環基を表わし、 ここで R ¹ 及び R ² はそれぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいァ ルキル基、 ァラルキル基、 ァリ ールアルケニル基、 ァリ ール基 若しく はァシル基を表わし、 R ³は水素原子又はアルキル基を 表わす）
で示される 3 , 4 —ジヒ ドロー 2 H —べンゾピラ ン誘導体又は その薬理学的に許容される塩。
2 . Rが— N ^ R ' 、 - N ,N— R ² 又は 一 である請 求の範囲第 1項記載の 3 , 4 —ジヒ ドロ— 2 Η —ベンゾビラ ン 誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
3 , 次の（1)〜（71)の化合物から選ばれる請求の範囲第 1項記載 の 3 , 4 —ジヒ ドロ — 2 Η —べンゾピラ ン誘導体又はその薬理 学的に許容される塩。
(1) 3 , 4 ー ジヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シ一 2 — 〔 2 — （ 1 — ビ
ロ リ ジニル） ェチル〕 一 2 ， 5 , 7 , 8 — テ ト ラメ チノレ — · 2 H
一 ^ ίンゾピラ ン
(2) 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シー 2 — （ 2 —モルホ リ
ノ エチル） 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チゾレ一 2 Η — べンゾビ
ラ ン
(3) 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ド ロ キ シー 2 — （ 2 —チオモル
ホ リ ノ エチル） 一 2 , 5 , Ί , 8'— テ ト ラメ チノレ 一 2 Η ン
ゾピラ ン
(4) 3 , 4 — ジヒ ドロ -- 6 ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ( 3 チオモル
ホ リ ノ プロ ピル） 一 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チル 2 Η —べ
ンゾピラ ン
':5) 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ド口 キ シ ー 2 — 〔 2 ( 4 ―
ンジルビペ リ ジノ ） ェチル〕 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ララ メ チノレ
-- 2 Η - ベンゾピラ ン
(6) 3 , 4 一 ジ ヒ ド ロ 一 6 — ヒ ド ロ キ シ [ 3 - ( 4
ンジルピぺ リ ジノ ） プロ ピル〕 — 2 , 5 7 , 8 — テ ト ラ メ チ
ル一 2 Η —ベンゾピラ ン
(7) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ドロ キ シ 2 - C 2 - ( 4 - メ
チルピペ リ ジノ ） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 ΰ — プ ト フ メ チノレ 一
2 Η —ベンゾピラ ン
(8) 3 , 4 — ジヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロ キ シ 2 - 〔 2 - 〔 1 - （
4 ーメ チルピぺラ ジュル） 〕 ェチノレ〕 一 2 , 5 , 7 , 8 テ ト
ラ メ チノレ一 2 Η -- ベンゾビラ ン
6AD ORIGINAL (9) 3 , 4 ー ジヒ ド ロ 一.6 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — 〔 2 — 〔 1 一 ( 4 一 ( 2 — ヒ ドロキ シェチル） ピぺラ ジュル〕 〕 ェチノレ〕 一 2
2
5， 7 , 8 —テ ト ラメ チルー 2 H—ベンゾビラ ン
！、
(10) 3 , 4 — 3 ジヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シ— 2 — ( 2 - 〔 1 一
( 一 ^ ίンジルビペラ ジ二ノレ） 〕 ェチ ル〕 ·— 2 , 5 , 7 , 8 一- 丁 卜 ラメ チル— 2 Η —べンゾピラ ン
(11) 3 , 4 -- ジヒ ド ロ _ 6 -— ヒ ドロ キ シ ー 2 — 〔 3 — 〔 1 一
( — ベ ンジルピべラ ジュル） . プロ ピル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 一テ ト ラメ チルー 2 Η — ベンゾピラ ン
(12) 3 , 4 — ジ ヒ ド コ 一 2 — 〔 2 — ； 1 - 〔 4 一 （ジフ 二 ルメ チノレ） ピぺラ シ 二 レ： 1 ェチゾレ ^ 一 6 — ヒ ドロ キ シ -- 2 _: 0 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チノレー 2 Η — ベ ン、 ピ ラ ン
(13) 3 , 4 — ジ ヒ ド π — 2 — ί 3 - ： I ： 4 ― (ジフ エ 二 ルメ チノレ） ピペラ ジ二 ノレ、； 〕 プロ ピル:： 一 6 - ヒ ド ロ キ ン - 2 0 , 7 , 3 - テ 卜 ラメ チル ー 2 Η -- ぺ ン 'ノ' ピラ ン
(14) V ― 2 — ·、 1 一 4 " ：. a '： ク D フ エ ニ ル ) ベ ンジル〕 ピぺラ ジュル〕 〕 ェチル： — 3 , :1
ド π キ シ 一 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト メ チ 'レ H - ベ ン ソ ピラ ン
(15) C 1 ί 4 ( 4 一 ク ロ 口 フ エ 二ノレ） ベンジル〕 ピペラ ジ二ノレ〕 〕 プロ ピル〕 一 3 , 4 — ジ ヒ ド 口 一 6 一 ヒ ドロキ シ ー 2 , δ , 7 , 8 —テ ト ラ メ チル ー 2 Η — ベ ン ゾピラ ン
(16) 3 , 4 — ジヒ ドロ — 6 ヒ ドロ キ シ 2 — 〔 2 — 〔 1 一 ： a - ( 4 ー メ ト キ シフ エ ニル） ベ ンジル〕 ビペラ ジ二
BAD ORIGINAL ル〕 ：' ェチル〕 — 2 > 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チルー 2 H —ベ ン
ゾピラ ン
(17) 3 , 4 — ジヒ ド ロ 一 6 — ヒ ドロキ シー 2 _ 〔 2 _ 〔 1 —
( 4 〔 一 （ 2 — ピリ ジル） ベンジル〕 ピペラ ジニル〕 ；） ェ
チル — 2 , δ , 7 , 8 — テ ト ラ メ チル _ 2 Η —べンゾピラ ン
(18) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — 〔 3 — 〔 1 一
' ―— ( 2 _ ピ リ ジル） ベンジル〕 ピぺラ ジュル〕 〕 プ
ピル〕 8 - テ ト ラ メ チルー 2 H — ベンゾピラ
ン
(19) ： 1 一 i a - ( 4 — フ ロ モ フ エ 二 ノレ )
ベ ンジノレ〕 ピペラ ジニル〕 〕 ェチノレ〕 一 3 , 4 — ジヒ ドコ ー 6
- ヒ ド 口 キ シ 一 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チノレ 一 2 H —ベンゾ
ピラ ン
(20) 3 ； 4 ジ ヒ ド ロ — 6 — ヒ ド ロキ シ 一 2 , 5 , 7 , 8 - テ ト ラ メ チル一 2 — 〔 2 — - 1 - - ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ
ト キ ：; ヘ ン ジル） ピぺラ ジュル〕 〕 ェチル〕 - 2 H — ベンゾピ
(21) 3 , 4 . ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ド αキ ジ -一 2 , 5 , 7 , 8 -- テ ト ラ メ チル一 2 _ 〔 3 — 〔 1 一 〔 4 — ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ
ト キ シベン ジル） ピぺラ ジュル〕 〕 プロ ピル〕 一 2 Η —ベンゾ
ピ ラ ン
(22) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ド ロキ シ ー 2 , 5 , 7 , 8 - テ ト ラ メ チル— 2 — 〔 2 — 〔 1 一 〔 4 一 （ 2 , 3 , 4 — ト リ メ
ト キ シベ ンジル） ピぺラ ジュル〕 〕 ェチル〕 — 2 Η ノゾピ
ラ ン
BAD ORKSiNAL (23) 2 - 〔 2 — 〔 1 — ( 4 一 べンゾィ ル ビべラ ジュル） 〕 ェ チル〕 一 3 , 4 —ジヒ ドロ — 6 — ヒ ドロキ シー 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラメ チノレ 一 2 H — ベ ンゾピラ ン
(24) 3 , 4 ー ジヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シ— 2 , 5 , 7 , 8 - テ ト ラメ チルー 2 — 〔 2 — 〔 1 - - 〔 4 — ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シベンゾィ ル） ピペラ ジニル〕 〕 ヱチル〕 一 2 H — ベンゾ ピラ ン
(25) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ドロキ シ — 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チルー 2 — ： 3 - 〔 1 一 - ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シ べ ンゾィ ル- ) ピ ぺラ ジニ ル〕 〕 プロ ピゾレ〕 一 2 H -- ベ ン
• ゾピラ ン
(26) 2 - 〔 2 — 〔 i — ； 4 - ( 4 一 ク ロ コベンジル） ピペラ ジニル〕 ； ェチル； — 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ド ロキ シ — 2 ,
5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チル - 2 H — ベンゾ ピラ ン
( 27) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ — 6 — ヒ ド 口キ シ - 2 — ： 2 一 ； 1 一 { 4 - ( 4 — メ ト キ シベ ンジル） ピペラ ジニル：； ： ェチル： -
2 ； 5 ： 7 , 8 — テ ト ラ メ チノレ 一 2 H — ベン "ピラ ン
C28) 3 , ' 4 — ジ 匕 ド ロ — 2 — 〔 2 — C 1 - ： 4 - 〔 " - ( 4
—フノレオ ロ フュ ニゾレ） ベ ンジノレ〕 ピぺラ ジ二 レ〕 〕 ェチノレ〕 一
6 — ヒ ド ロ キ ジ 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チルー 2 H — べン ゾピラ ン
(29) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 — ί 2 - ( 1 - C 4 - ( 4 ー ジメ チルァ ミ ノ ベンジル） ピペラ ジニル〕 〕 ェチル〕 一 6 — ヒ ドロ キ シ — 2 ， 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チルー 2 Η — ベンゾピラ ン
(30) 3 , 4 — ジ ヒ ドロ — 6 — ヒ ドロキ シ 一 2 — 〔 2 — 〔 1 —
3AD ORIGINAL ( 1 H — イ ミ ダゾ リ ル） 〕 ェチル〕 — 2 , 5 > 7 , 8 — テ ト ラ メ チル— 2 H —ベ ンゾピラ ン
(31) 3 , 4 — ジヒ ドロ 一 6 — ヒ ド口 キ シ 2 - 〔 3 - 〔 1 一 ( 1 Η — イ ミダゾリ ル） 〕 プロ ピル〕 一 2 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チルー 2 Η — ベンゾピラ ン
(32) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 6 — ヒ ド ロキ シ ( 2 — ピペ リ ジノ エチル） — 2 , 5 7 8 — テ ト ラ メ チル一 2 Η —べンゾ ピラ ン
(33) 3 , 4 - ジ ヒ ドロ — 6 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — ( 2 - ( 1 — ピぺラ ジュル） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チルー 2 Η —ベンゾピラ ン
(34) 2 — ： 2 — 〔 1 — ： 4 - ( 4 一 ク ロ コベ 2 ンゾィ ル） ピぺ ラ ジュル： ェ チル〕 — 3 , 4 — ジ ヒ ド 1コ — 6 — ヒ ド ロキ シ ー 2 , 5 , 7 8 ー テ ト ラ メ チル一 2 Η — べ ンゾピラ ン
(35) 2 3 - ： 1 — 〔 4 一 （ 4 — ク ロ αベンゾィ ル） ピぺ ラ ジュル〕 プ口 ピル〕 - - 3 , 4 .- ジヒ ド コ — 6 — ヒ ド ロ キ シ - 2 5 . 7 , 8 — テ ト ラ メ チル一 2 Η — ベ ンゾピラ ン
(36) 3 . 4 — ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — 〔 2 — ί - ( 4 ( — メ ト キ シベ ンゾィ ル） ピペラ ジニル〕 〕 ェチル〕 - 2 5 , 了 ， 8 — テ ト ラ メ チル一 2 Η — ベンゾピラ ン
(37) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 6 — ヒ ド ロ キ シー 2 — 〔 2 — ( 4 — フ ヱ ニルピペ リ ジノ ） ヱチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チ ルー 2 Η — ベンゾピラ ン
(38) 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ 一 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — 〔 2 — 〔 4 一 ( 4 ー メ ト キ シフ ヱ 二ノレ） ピペ リ ジノ 〕 ェ チル〕 一 2 , 5 , 7 8 —テ ト ラ メ チル一 2 H—べンゾピラ ン
(39) 3 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シ — 2 — 〔 2 — ( 1 ( 4 — フエ二ルビペラ ジニル） 〕 ェチル〕 — 2 , 5 , 7 8 テ ト ラメ チル一 2 H —ベンゾピラ ン
(40) 3 , 4 - ジ ヒ ドロ ー 6 — ヒ ド 口キ シ — 2 — 〔 2 — 1
C 4 - ( 4 —メ ト キ シフ ヱニル） ピペラ ジニル〕 〕 ェチル〕
2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チノレ 一 2 H — ベンゾピラ ン
(41) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ドロ キ ン 一 2 — 〔 2 — ( 2 - ゥ ンデシ ル ィ ミダゾ一 ル ー 1 ー ィ ル） ェチル :： 一 2 , δ
8 —テ ト ラ メ チルー 2 H - ベンゾピ ラ ン
(42) 2 — ( 2 - ( 4 — シ ンナモ ィ ノレピペラ ジン 一 1 一 λ レ） ェチル： — 3 , 4 — ジ ヒ ド 6 - ヒ ド キ シ ー 2 , 5
8 — テ ト ラ メ チル ー 1 H · ン /ピ ラ ン
2
(43) 3 , 4 — ジ ヒ ドロ — 6 — ヒ ド ロ キ 2 - ： 2 - ( 4 - ( - メ チルベンソ'ィ ル） ピぺラ ジ ン - 1 イ レ） ェチゾレ；； 一
2 , 5 , 7 , 3 — テ ト ラ メ チル一 2 H - ベ ピラ
(44) 3 , 4 — ジヒ ド π - 5 ヒ ト キ シ ( i フ エ ニ レア セ チゾレ ピペラ ジ ン 1 一 ィ ル） -Τ- I
7 , 8 テ ト ラ メ チル 2 H ベ ンゾピラ
(45) 3 , 4 — ジ 匕 ド口 - 6 ヒ ド 口 キ シ ( 4 ニコ チノ イ ノレビペラ ジ ン 一 1 ィ ノレ） ェ チ レ：
8 —テ ト ラメ チノレ 一 2 H — ベ ンゾピラ ン
(46) 3 , 4 — ジ ヒ ド π — 6 — ヒ ドロ キ シ ー 2 ( 1 —イ ミダ ゾリ ル） メ チノレー 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チル一 2 H —ベン ゾピラ ン
BAD 0R、G1NW< (47) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ド ロキ シ ー 2 — 〔 2 _ (ォキ
サゾリ ン - 2 — ィ ル） ェチル〕 — 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チ
ルー 2 H - べンゾピラ ン
4
(48) 3 , 4 ― ジ ヒ ドロ — 6 — ヒ ド ロ キ シ一 2 — 〔 2 — （ビラ
ゾ―ル 一 1 一 ィ ル） ェチル〕 一 2 ， δ , Ί , 8 —テ ト ラメ チル
- 2 H ― ベ ンゾピ ラ ン
(49) 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ドロ キ シ 一 2 — 〔 2 — （イ ミ
ダゾ ') ン ― 2 'レ） ェチル〕 一 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チ
JV - 2 H ― ベンゾピラ ン ，
(50) 3 , 4 ー ジ ヒ ド 口 - 6 ― ヒ ド ロ キ シ 一 2 — 〔 2 — 〔 4 —
( 4 - ト リ フルォ コメ チルへ ン ジル） ピペラ ジ ン一 1 — ィ ル〕
ェチル 7 , 8 — テ ト ラ メ チ几 - 2 Η —ベンゾピレ⁰ 二フ
、51) — ジ ヒ ド ！コ 一 6 - ヒ ド 口キ シ ー 2 — ： 2 - 〔 4 —
( 2 , ク ロ 口 べ ンジノレ） ピぺラ ジ ン 一 1 — ィ ノレ〕 ェチル-
, 3 -- テ ト ラ メ チル一 2 Η — ベンゾ ピラ ン
:52) 3 ； 4 一 ジ ヒ ド 口 -- 6 -. ヒ ド ロ キ シ - 2 — 2 — 4 一
'、 j . ク ロ 口 べ ンジノレ） ピぺラ ジ ン - 1 一 ィ ル〕 ェチル
一 9 0 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チル 2 Η - ベ ンゾピラ ン
(53) 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 6 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — 〔 2 — C 4 -
( 4 ― フ レォ 口ベ ンジル） ピぺラ ジ ン 一 1 一 ィ ル〕 ェチル〕 一
2 , 5 8 - テ ト ラ メ チル一 2 Η — ベンゾピラ ン
(54) 3 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 6 — ヒ ドロキ シ — 2 — 〔 2 — 〔 4 一
( 4 - ブ口モベン ジル） ピぺラ ジ ン 一 1 -- イ ノレ〕 ェチル〕 一 2
5 ， 7 , 8 一 テ ト ラ メ チル 一 2 Η —べンゾピラ ン
BAD OHiGiNAL (55) 3 , 4 — ジヒ ト π— 6 — ヒ ド 口キ シ - 2 -— 〔 2 — C 4 - ( 3 — フヱノ キ シベンジル） ビペラ ジ ン 一 1 — ィ ゾレ〕 ェチノレ〕 一 2 , 5 , 7 , 8 ー テ ト ラ メ ナノレ 一 2 Η —ベンゾピラ ン
(56) 3 , 4 ー ジ ヒ ド π — 6 — ヒ ドαキ シ 一 2 — 〔 2 — ( 4 - テニルビペラ ジンー 1 — ィ ル） ェチル〕. -- 2 , 5 , 7 , 8 — テ ト ラメ チル ー 2 Η一 ベンゾピラ ン
(57) 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 - 〔 2 ― 〔 4 一 （ 4 — シァノ ベン ジル） ピぺラ ジン— 1 ー ィ ノレ〕 ェ チル） - 6 — ヒ ド口キ シ 2 5 , 7 , 8 - テ ト ラ メ チル一 2 Η,-ベンゾピラ ン
(、58) 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ド 口 キ シ ー 2 — 〔 2 — 〔 4 一
( 1 — ナフチルメ チル） ピペラ ジ ン — 1 -- ィ ル'〕 ェチ レ：： 一 2 5 , 7 , 8 — テ ト ラ メ チルー 2 Η —ベン '. ピラ ン
(59) 3 , 4 - ジ ヒ ド α — 6 — ヒ ドロ キ シ - 2 — - 2 - ： 4 一 ( 2 — ナフチルメ チノレ） ピペ ラ ジ ン ー 丄 一 1 " ノレ： ェ チノレ：' 一 2 0 , . , 8 — テ 卜 ラ メ チル― 2 Η 一 ベンゾピラ ン
(60) 3 , 4 - ジ ヒ ド π — 6 — 匕 ド πキ シ - 2 ' 2 - ( 4 — ニ コ チニゾレ ピペラ ジ ン 一 1 一 ィ ル） ェチ几 2 _: 5 , 了 ， Ζ 一 つ— 卜 フ チ ノレ ー 2 Η — ベ ンゾピラ
(61) 3 , 4 - ジ ヒ ド π — 6 — ヒ ド口 キ シ 2 - ： 2 - C 4 - ( 4 一 二 ト ロベンジル） ピぺラ ジ ン— 1 — ィ ル〕 ェチノレ〕 一 2 ,
0 , / , ΰ ー テ ！- ラ メ チルー 2 Η —ベンゾピラ ン
(62) 3 , 4 — ジヒ ド 2 — 〔 2 一 （ 4 一 シ ンナ ミ ルビペラ ジン一 1 ー ィ ノレ） ェチノレ〕 一 6 — ヒ ド ロ キ シ — 2 , 5 , 7 , 3 ー ァ 卜 フ メ ナノレ ー 2 Η — ベンゾピラ ン
(63) 3 , 4 - ジヒ ド ロ ー 2 — 〔 2 ― 〔 4 — ( 2 — ナ フ ト イ ル）
BAD し ピペラ ジ ン ー 1 一 ィ ル〕 ェチル〕 一 6 — ヒ ドロ キ シ 一 2 , 5 ,
7 , 8 -ア ト フ メ チノレー 2 Η—べンゾピラ ン
(64) 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ 一 2 — 〔 2 — 4 - ( 4 一 シァノ ベ ン
ゾィ ル） ピペラ ジ ン ー 1 — ィ ノレ〕 ェチル〕 一 6 — ヒ ドロ キ シー
2， 5 , 7 , 8 -テ ト ラ メ チルー 2 Η—ベ ンゾピラ ン
(65) 3 , 4 - ジ ヒ ドロ ー 2 — 〔 2 — C 4 - ( 4 一 ト リ フルォ
口メ チルベンゾィ ル ) ピぺラ ジ ン 一 1 — ィ ノレ〕 ェチル〕 一 6 —
ヒ ド 口 キ 5 , Ί , 3 -テ ト ラ メ チル一 2 Η ^ンゾピ
ラ ン
(66) 3 , -- ン ド u - 2 — 〔 2 — 〔 4 — ( 2 -フ エ ニルェ
チル） ピへ "7 ン ノ 1 - ィ ル〕 ェチル〕 一 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 ,
0 , , , 3 - テ ト メ チル ー 2 Η ベ ンソ ピラ ン
(67) 3 , '- ン ド — 2 ： 2 - 〔 4 — ( 4 ー ジメ チルァ
ミ ノ ベ ンゾ 1 'レ） ぺラ ジ ン - 1 一 ィ ル〕 ェチル： 一 6 — ヒ ド
キ シ 一 2； 5 , , 8 ー テ ト ラ メ チル一 2 Η 一 ベ ンゾピラ ン
(5S) 3 ·. 4 - ン ド π 1 2 - 4 - ( 1 .-ナ フ ト イ ル） ピペ ジ ン - 1 一 ル〕 ェ チル： 一 6 — ヒ ド ロ キ シ — 2 , 5 ,
7 , 3 - r ト フ メ ル一 2 Η 一 ベ ン ゾピラ ン
(69) 3 , 4 - ジ Κ π一 2 — 〔 2 — ( 4 — テノ ィ ルビペラ ジ
ン - 1 一 ィ ル） ェ ル、.- - 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 , 5 , 7， 8 —
テ ト ラ メ チル 一 2 ンゾピ ラ ン
(70) 3 , 4 - ジ ド 口 -- 2 — [ 2 - ( 4 - ( 3 — ク ロ 口ベ ン
ジル） ピぺラ ジ ン 1 一 ィ ル〕 ェチノレ〕 一 6 — ヒ ドロキ シ 一 2 ,
0 , ί , ΰ ー テ ト メ チル一 2 Η - - ベンゾピラ ン
(71) 3 、 '
ド - 2 - 〔 2 — 〔 4 一 （ 2 — ク ロ 口ベン
BAD on ^ ジル） ピぺラ ジ ン一 1 一 ィ ル〕 ェチル〕 一 6 — ヒ ド ロキ シ一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チルー 2 H —べンゾピラ ン
4 . 治療上有効な量の請求の範囲第 1 項記載の化合物の少な く とも一種と医薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物。
5 . 医菜用途が 5 - リ ポキ シゲナーゼ作用、 ア レルギー作用、 ヒスタ ミ ン作用、 脂質過酸化作用及ひ'血小板凝集作用のう ちの 少な く とも一種に起因する疾病である請求の範囲第 4項記載の 医薬組成物。
6 . 医薬用途が気管支喘息、 ア レルギ -性疾患、 免疫性疾患、 炎症性疾患、 乾癬、 脳血管障害、 虚血性心疾患及び血栓症から 選ばれる少な く とも一種である請求の範囲第 4項記載の医薬組 成物。
7 . 治療上有効な量の請求の範囲第 1 項記載の化合物の少な く とも一種を投与する こ とより なる 5 - リ ポキ シゲナーゼ作用、 ア レルギー作用、 ヒ スタ ミ ン作用、 脂質過該化作用及び血小板 凝集作用 Oう ちの少な く と も一種に起因する疾病を治療する方 法。

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同族专利:

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公开号 | 公开日

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引用文献:

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公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题

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法律状态:
1987-08-27| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |

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1987-08-27| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): BE CH DE FR GB IT NL SE |

优先权:

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申请号 | 申请日 | 专利标题

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